Сложная химия в два клика. За что в этом году присудили Нобелевскую премию по химии

В этом году нобелевскими лауреатами по химии стали трое ученых: Барри Шарплесс (США), Мортен Мелдал (Дания) и Кэролин Бертоцци (США). Если совсем кратко, то заслуга первых двух исследователей состоит в том, что они изобрели новый подход, позволяющий создавать сложные молекулы значительно более простым способом, чем это было возможно раньше. Их работа обладает огромным потенциалом и широко применяется в исследованиях и промышленности для создания новых материалов и фармацевтических веществ с необходимыми свойствами.

Что касается Кэролин Бертоцци, то в области ее интересов — гликаны — определенный класс молекул, играющих важную роль в работе живых клеток. Они долго оставались «крепким орешком» для ученых — инструменты для их исследования никак не находились.

А Бертоцци такой инструмент нашла, и теперь стало понятнее, как работают гликаны. Это знание открывает путь к новым методам лечения онкологических заболеваний.

Все трое исследователей разделят премию поровну между собой.

Две премии в одни руки и женщина

Но прежде чем подробнее остановиться на достижениях лауреатов, немного фактов и статистики. Ведь в этом году они непривычны.

Во-первых, Барри Шарплесс в 2001 уже получал Нобелевскую премию по химии. До этого только британский биохимик Фредерик Сенгер становился дважды лауреатом по химии. Были химики, получавшие две премии, но в разных отраслях. Мария Кюри помимо химической премии получила награду по физике, а Лайнус Полинг — Нобелевскую премию мира.

Во-вторых, среди лауреатов этого года есть женщина — Кэролин Бертоцци. В химии, равно как в физике и медицине, мужчины традиционно значительно чаще становятся нобелевскими лауреатами. Так, за более чем 120 лет премию по химии до нынешнего года получили всего восемь женщин.

Стоит сказать, что в последнее время премию по химии иногда присуждали за работы, которые с не меньшим успехом можно было считать «физиологическими или медицинскими». Например, в позапрошлом году ее получили Эммануэль Шарпантье и Дженнифер Дудна за «генетические ножницы» — инструмент, оказавший большое влияние на медицинские и биологические исследования.

В этом году премия на самом деле больше «химическая», хотя ее условная треть тесно связана с биологическими проблемами.

Многосерийная драма химического синтеза

Историю нынешней премии можно начать с 2001 года. В это время Барри Шарплесс опубликовал свою концепцию клик-химии. К тому времени это был только теоретический подход к решению одной из больших проблем современной химии. Если кратко, она заключалась в том, что сложные природные вещества очень трудно синтезировать.

Ведь синтез сложных веществ проходит во много этапов. После каждого этапа образуются побочные продукты — грубо говоря, отходы, мешающие дальнейшей работе. Их следует удалить, прежде чем проводить следующий этап синтеза. В результате процесс получения нужного вещества получается трудоемким, дорогостоящим и длительным.

Если такого вещества нужно немного — для научных экспериментов, то с этой проблемой можно смириться, тем более что другого выхода может и не быть. Но когда речь идет о промышленных масштабах, например, изготовлении лекарств, то проблема становится слишком серьезной.

Приходится искать более простые пути синтеза из всех возможных, но это легче сказать, чем сделать. К примеру, исследователи потратили 6 лет для того, чтобы найти приемлемый промышленный способ синтеза антибиотика, называемого меропенем. А это, конечно, проблема. Ведь получается, что формула лекарства у нас есть, мы знаем, что оно работает или почти точно будет работать, а поставить его на поток так, чтобы оно не стоило «миллион долларов», не можем.

Химический конструктор

Идея Шарплесса предполагала, что следует отказаться от попытки точно воспроизвести сложные природные соединения (ведь многие антибиотики или другие лекарства являются именно такими природными соединениями или их видоизменениями). Вместо этого нужно создавать другие, схожие по строению молекулы, которые будут обладать такими же свойствами, как те природные, которые нас интересуют.

Такие замены природных веществ можно «собирать» из меньших молекул — готовых «строительных блоков». Проблема в том, как их соединить между собой. Знакомый и понятный путь предполагает, что блоки соединяются с помощью химической связи между двумя атомами углерода (ведь именно этот элемент образует скелеты всех органических блоков).

Природа хорошо умеет создавать такое соединение. Химики тоже умеют его делать, но гораздо труднее — оно нуждается в «неудобных» реакциях, после которых остается много побочных продуктов. Следовательно, необходимо придумать другой — более простой и удобный способ соединения «строительных блоков», например посредством химической связи между двумя атомами кислорода или азота. Это должно быть проще. Шарплесс в своей концепции указал на несколько химических реакций, которые, по его мнению, могли бы справиться с этой задачей.

Просто идеальная реакция

Практически в то же время Мортен Мелдал решал совсем другие задачи — проверял многочисленные химические реакции, чтобы получить определенные вещества для нужд фармацевтики. Совершенно неожиданно в одной из реакций он получил триазол. Это известное ранее вещество, которое используется, в частности, в фармацевтике и красителях. Но получать его было сложно из-за большого количества побочных продуктов синтеза.

У Мелдала же реакция случайно прошла просто и без побочных продуктов. Не будем вдаваться в химические тонкости, но важно отметить, что для реакции нужны два вещества — алкин и азид. Но самое главное — ионы меди, служащие катализатором, то есть ускоряющие или облегчающие реакцию.

В 2002 году Мелдал опубликовал исследование, где рассказал об изобретенной им реакции и ее потенциале для химического синтеза. Но Шарплес в то же время совершенно независимо от него также изобрел эту реакцию. Она оказалась просто идеальной для его клик-химии. К одному «строительному блоку» присоединяется алкин, к другому — азид. Остается добавить немного ионов меди и — клик! — два «строительных блока» объединились между собой.

Сложный путь к простому

Идея клик-химии заключается в том, что сложные вещи делают простым способом. Но для того чтобы найти этот простой способ, исследователям пришлось провести сложную работу. Хотя случай также сыграл свою роль, но такое бывает только с теми, кто много и упорно работает.

«Идеальная реакция клик-химии» открыла невиданные возможности для синтеза новых соединений. Например, она позволяет изготавливать пластмассы, которые обладают антибактериальными свойствами, задерживают ультрафиолетовое излучение, проводят электрический ток или имеют другие важные характеристики. Кроме того, подходы клик-химии используются для создания фармацевтических веществ.

Инструменты для исследования клетки

У Кэролин Бертоцци были совсем другие интересы, но в конце концов они пересеклись с тем, что делали Шарплесс и Мелдал. В 1990-х годах исследователи начали очень активно изучать строение клеток на уровне отдельных молекул, прежде всего белков. Они бывают разные, присутствуют во всех клетках, и сама биологическая жизнь без них просто немыслима.

Но кроме них в клетке есть другие молекулы, например гликаны, они же полисахариды. Важно заметить, что строение белков очень отличается от строения гликанов. Именно поэтому в конце прошлого века у исследователей были хорошие «инструменты» для исследования белков, но они не подходили для исследования гликанов. Соответственно, эти молекулы оставались terra incognita. Бертоцци стремилась их изучить и искала для этого нужный инструмент.

В свете зеленого фонаря

Идея заключалась в том, что к молекуле гликана следует присоединить молекулу зеленого флуоресцентного белка. Этот белок светится, если его облучать определенным образом, поэтому его широко используют в качестве метки для исследований в молекулярной биологии. Например, мы обозначаем таким «зеленым фонариком» какой-то из интересующих нас белков и под микроскопом можем видеть, где именно в клетке расположены эти белки — на ее поверхности, рядом с ядром или еще где-то. Но присоединять «фонарики» к гликанам никто не умел. Потому они оставались «невидимыми».

Путь Бертоцци к решению этой задачи был длинным, но в конце концов оказалось, что «посадить» зеленые флуоресцентные белки на молекулы гликанов можно с помощью той же идеальной реакции по клик-химии. Правда, исследовательница нашла способ обойтись без ионов меди, ведь они губительно влияют на живые системы — клетки или организмы.

(Возможные) лекарства от рака

Исследования Бертоцци раскрыли роль глицинов в наших клетках. Выяснилось, например, что некоторые из них могут мешать иммунной системе бороться со злокачественными клетками. Выходит, что нужно разрушить эти гликаны, чтобы помочь организму бороться с опухолью. Зная об этом, ученые создали лекарства, которые сейчас проходят клинические испытания на пациентах с поздними стадиями онкологических заболеваний.

В прошлом году Нобелевскую премию по химии получили Беньямин Лист из Германии и Дэвид Макмиллан из США. Они создали новый класс катализаторов — «инструментов», благодаря которым можно относительно легко, быстро и с меньшим вредом для окружающей среды проводить в промышленных масштабах множество различных химических реакций.