Чи справді «Ремдесивір» переможе Covid-19?

Що довше я спостерігаю за ситуацією навколо епідемії Covid-19, то більше аналогій з початком епідемії ВІЛ-інфекції кидається у вічі. Звісно, йдеться про зовсім різні віруси, які передаються різними шляхами. Але тоді, у 1980-х, коли з’явився ВІЛ, була така ж паніка, різноманітні теорії змови, гадали, в якій же лабораторії цей вірус створили та чи існує він взагалі? Тоді з’явилися ВІЛ-дисиденти так само, як сьогодні є коронаскептики.

Лякало те, що немає жодних препаратів для лікування ВІЛ-інфекції, як сьогодні в нас немає жодних ліків проти нового коронавірусу. Тоді дослідники перебирали усі можливі молекули, що годилися на роль кандидатів у ліки, аж поки не знайшли «Зидовудин» (AZT). Це був поганий препарат: мав купу побічних ефектів, діяв недовго, приймати його треба було у великих дозах, а вірус виробляв проти нього стійкість. Але він хоч якось блокував розмноження вірусу, тому Управління продовольства і медикаментів США швидко схвалило його застосування для лікування ВІЛ.

Вже потім дослідники детально вивчили життєвий цикл вірусу, дізналися, які ферменти беруть в ньому участь, і почали прицільно розроблять ефективні препарати з мінімальною побічною дією.

В історії з «Ремдесивіром» — препаратом, що подавав найбільші надії в боротьбі з Covid-19, можна розгледіти кілька паралелей з цією історією. І навіть припустити, що нас чекає в майбутньому.

Ліки від лихоманки Ебола 

П’ять років тому «Ремдесивір» розробила американська компанія Gilead Sciences. Упродовж понад 30 років вона спеціалізується на створенні противірусних ліків і саме завдяки їй з’явилися справді хороші препарати проти ВІЛ та вірусу гепатиту С. У 1999 році Gilead разом зі швейцарським фарм-гігіантом Roche також вивела на ринок «Озельтамівір», відомий під торгівельною маркою «Таміфлю». А невдовзі після цього розпочалася епідемія пташиного грипу, з яким боролися за допомогою цього самого «Озельтамівіру» (раптом ви шукаєте теорію змови, то ось вам підказка).

У 2014-2016 роках в Африці стався великий спалах лихоманки Ебола і саме для боротьби з нею Gilead створила «Ремдесивір». Він показав гарні результати в дослідженнях на тваринах, але у клінічних випробуваннях на людях терапевтичний ефект хоч і був, але скромний. Тому ліками від лихоманки Ебола цей препарат не став. Але, що дуже важливо, з’ясувалося, що для людини він цілком безпечний, хоча має побічні ефекти, як і будь-які ліки.

Якщо вже компанія мала такий препарат і навіть технологію його виробництва, вона вирішила перевірити, чи ефективний він проти інших вірусів. Досліди на культурах клітин та тваринах показали, що «Ремдесивір» ефективний проти коронавірусу SARS-CoV («старший» родич сьогоднішнього коронавірусу). Дослідження на людях не проводили, оскільки на той момент не було кого лікувати.

Кандидат №1

Отже, до появи нового коронавірусу «Ремдесивір» не був зареєстрований для клінічного застосування в жодній країні. Але від початку спалаху Covid-19 більшість експертів вважало, що саме він має найбільші шанси показати бодай якийсь позитивний результат у короткостроковій перспективі.

По-перше, тому що це саме противірусний препарат, який впливає на такий фермент, як РНК-залежна РНК-полімераза (одна із складних білкових молекул, що бере участь в процесі розмноження вірусів — ред.) і саме за таким принципом з більшим або меншим успіхом працюють багато сучасних противірусних ліків.

По-друге, достеменно відомо, що його можна одразу застосовувати в клінічних дослідженнях на хворих без попередньої перевірки на безпеку, яка є стандартною процедурою для експериментальних препаратів.

На фоні «Ремдесивіру» інші існуючі препарати, якими намагалися лікувати коронавірусну інфекцію, виглядали значно менш перспективними. ВІЛ та SARS-CoV-2, наприклад, дуже відрізняються між собою, тому складно було від самого початку повірити, що ліки проти ВІЛ (як, наприклад, препарат «Калетра») допоможуть боротися з коронавірусом. Хоча суто по-людськи можна зрозуміти лікарів, які, сподіваючись на диво, випробовували різні варіанти лікування.

Суперечливі результати 

На фоні таких позитивних очікувань розпочалися клінічні дослідження — компанія Gilead надавала препарат практично усім установам, які виявляли бажання його випробувати. Перші позитивні результати були оприлюднені 10 квітня: препарат буцім-то допоміг 68% відсоткам із трохи більше, ніж півсотні пацієнтів. Але тут треба наголосити, ще це не було плацебо-контрольоване дослідження. Тобто, у ньому не було контрольної групи для порівняння ефекту лікування. Результати таких досліджень не вважаються хорошим доказом на користь ефективності препарату, але в цьому конкретному випадку вони підкріпили позитивні очікування.

Далі стався вилив інформації з Чиказького університету. 16-го квітня під час конфіденційної відео-конференції з колегами один із дослідників повідомив, що зі 113 тяжких пацієнтів завдяки препарату майже всі одужали, а померло лише двоє людей. Коли така інформація потрапила в медіа, це викликало фурор: акції Gilead підскочили вгору в очікуванні «чарівної пігулки», яка може перемогти коронавірус.

Вже потім з’ясувалося, що «тяжкі» пацієнти — це зовсім не ті, хто підключений до апарату штучної вентиляції легенів (ШВЛ). І це не дивно. Якщо ми правильно розуміємо механізм цієї хвороби, то на ШВЛ люди потрапляють, коли їхня імунна система дає надмірно сильну відповідь і сама починає працювати проти власного організму. Якщо при цьому ви й зможете зупинити вірус, то особливо не допоможете хворому в такому стані.

Ейфорія щодо «Ремдесивіру» почала вщухати, а тут ще 23-го квітня з’явилися дані наступного, вже китайського дослідження, в якому ефективність препарату порівнювалася із плацебо. З нього випливало, що «Ремдесивір» практично ніяк не допомагає лікувати хворих на Covid-19. Найважливіший параметр — смертність серед тих, хто його приймав, статистично не відрізнялася в порівнянні з контрольною групою. Нещодавно ці результати надрукували в престижному науковому журналі Lancet.

Компанія Gilead розкритикувала це дослідження. Основна претензія стосувалася того, що фактично дослідження не довели до кінця через нестачу пацієнтів, оскільки на той момент епідемія в Китаї помітно вщухла.

Він працює, але 

Зрештою, в кінці квітня з’явилися результати останнього на сьогодні дослідження. Воно також було плацебо-контрольованим і проводив його американський Національний інститут алергії та інфекційних захворювань.

За попередніми даними виходить, що «Ремдесивір» справді працює. У контрольній групі, де люди приймали плацебо, одужання наставало за 15 днів, а в тих, хто приймав препарат, — за 11. Є також невелика різниця за рівнем смертності — 8% проти 11,6% у контрольній групі. На основі цих результатів Управління продовольства і медикаментів США надало Gilead дозвіл для екстреного використання ремдесивіру для лікування Covid-19.

Але треба визнати, що ефект від препарату десь такий: видужати на кілька днів раніше. Це, звісно добре. Натомість головне, чого всі чекають, — зниження смертності, у цьому дослідженні дуже скромне — на межі статистичної похибки.

Є й інші запитання до цього дослідження. Річ у тім, що перед початком випробувань нових ліків завжди визначаються кінцеві показники ефективності препаратів: як вони знизять смертність, або на скільки пришвидшать одужання, або як збільшать тривалість життя чи ще щось інше. Якщо досягнули — він працює, а якщо ні, то, відповідно, від нього немає користі.

Так ось, у цьому американському дослідженні перелік таких показників змінили вже під час випробувань — це можна побачити на сайті ClinicalTrials.gov.

У багатьох спостерігачів виникло запитання – навіщо це зробили? Пояснення цьому факту не зробили, тому можна припустити, що в цілому значення цих показників були не дуже хорошими, тож відібрали лише ті пункти, якими можна похвалитися.

Наука під тиском політики 

Те, що Управління продовольства і медикаментів США надало дозвіл для екстреного використання «Ремдесивіру», виходячи з таких результатів, більше схоже на психологічний крок, щоб заспокоїти суспільство і дати йому знак, що, мовляв, успіхи вже є. До того ж це й політичне рішення, бо у США ситуація ускладнюється майбутніми президентськими виборами. Управління працює зараз за умов сильного суспільно-політичного тиску.

На мою думку, у будь-якій іншій ситуації американський регулятор не схвалив би ліки з таким результатом клінічних випробувань. Щонайменше, він запросив би додаткові дані.

В кінці травня очікуються докладні результати великого дослідження «Ремдесивіру» за участі понад 2 тисяч пацієнтів. Це вже справді цікаво, бо можна буде побачити складнішу картину в деталях — як впливає дозування, стан хворих, інші чинники на ефективність препарату, і, можливо, ми краще зрозуміємо умови, за яких він справді працює.

Теоретично зараз можна припускати, що його варто приймати на самому початку захворювання, тоді він затримає розмноження вірусу давши можливість імунній системі підготувати відповідь і швидше побороти хворобу.

Повертаючись до історії з ВІЛ, я думаю, що «Ремдесивір» — це ті самі найперший ліки, коли на безриб’ї і рак — риба. А препаратів, які справді добре борються із SARS-CoV-2, варто чекати за кілька років.