Складна хімія у два кліки. За що цього року присудили Нобелівську премію з хімії

Цього року нобелівськими лауреатами з хімії стали троє науковців: Баррі Шарплесс (США), Мортен Мелдал (Данія) і Керолін Бертоцці (США). Якщо зовсім стисло, то заслуга перших двох дослідників у тому, що вони винайшли новий підхід, який дає змогу створювати складні молекули у значно простіший спосіб, ніж це було можливо раніше. Їхня робота має величезний потенціал і широко застосовується в дослідженнях та промисловості задля створення нових матеріалів і фармацевтичних речовин із потрібними властивостями. 

Щодо Керолін Бертоцці, то в царині її інтересів — глікани — певний клас молекул, які відіграють важливу роль у роботі живих клітин. Вони довго залишалися «міцним горішком» для науковців — інструментів для їхнього дослідження ніяк не знаходили. 

А Бертоцці такий інструмент знайшла, і тепер більше зрозуміло, як працюють глікани. Це знання відкриває шлях до нових методів лікування онкологічних захворювань. 

Усі троє дослідників поділять премію порівну між собою. 

Дві премії в одні руки та жінка 

Але перш ніж докладніше зупинитися на досягненнях цьогорічних лауреатів, трішки фактів та статистики. Адже цього року вони незвичні.

По-перше, Баррі Шарплесс 2001-го вже отримував премію з хімії, цьогорічна буде другою. До цього лише британський біохімік Фредерік Сенгер ставав двічі лауреатом Нобелівської премії з хімії. Були хіміки, які отримували дві премії, але в різних галузях. Марія Кюрі крім хімічної премії отримала нагороду з фізики, а Лайнус Полінг — Нобелівську премію миру.

По-друге, серед цьогорічних лауреатів є жінка — Керолін Бертоцці. У хімії, так само як у фізиці та медицині, чоловіки традиційно значно частіше стають нобелівськими лауреатами. Так, за понад 120 років премію з хімії до цього року отримали лише вісім жінок.

Також варто сказати, що останнім часом премію з хімії іноді присуджували за роботи, які з не меншим успіхом можна було б уважати «фізіологічними або медичними». Наприклад, позаторік її отримали Еммануель Шарпентьє і Дженніфер Дудна за «генетичні ножиці» — інструмент, який справив великий вплив на медичні й біологічні дослідження.

Цього ж року премія переважно справді «хімічна», хоча її умовна третина тісно пов'язана з біологічними проблемами.

Багатосерійна драма хімічного синтезу

Історію цьогорічної премії можна почати з 2001 року. Саме тоді Баррі Шарплесс опублікував свою концепцію клік-хімії. На той час це був лише теоретичний підхід до розв’язання однієї з великих проблем сучасної хімії. Якщо стисло — вона полягала в тому, що складні природні речовини дуже важко синтезувати.

Адже синтез складних речовин відбувається в багато етапів. Після кожного етапу утворюються побічні продукти — грубо кажучи, відходи, які заважають подальшій роботі. Їх потрібно видалити, перш ніж проводити наступний етап синтезу. У результаті процес отримання потрібної речовини виходить трудомістким, дорогим і тривалим.

Якщо такої речовини потрібно небагато — для наукових експериментів, то з цією проблемою ще можна змиритися, тим паче що іншого виходу може й не бути. Але коли йдеться про промислові масштаби, наприклад виготовлення ліків, то проблема стає надто серйозною.

Доводиться шукати простіші шляхи синтезу з усіх можливих, але це легше сказати, ніж зробити. Приміром, дослідники витратили 6 років для того, щоб знайти прийнятний промисловий спосіб синтезу антибіотика, що зветься меропенем. А це, звісно, проблема. Адже виходить, що формула ліків у нас є, ми знаємо, що вони працюють або майже точно працюватимуть, а поставити їх на потік так, щоб вони не коштували «мільйон доларів», не можемо.

Хімічний конструктор

Ідея Шарплесса передбачала, що слід відмовитися від намагання точно відтворити складні природні сполуки (адже багато антибіотиків чи інших ліків є саме такими природними сполуками або їхніми видозмінами). Натомість потрібно створювати інші, схожі за будовою молекули, які матимуть такі самі властивості, як ті природні, що нас цікавлять.

Такі молекули, що замінюють природні, можна «збирати» з менших молекул — готових «будівельних блоків». Проблема в тому, як їх між собою з'єднати. Знайомий і зрозумілий шлях передбачає, що «блоки» з'єднуються за допомогою хімічного зв'язку між двома атомами вуглецю (адже саме цей елемент утворює «скелети» всіх органічних «блоків»).

Природа добре вміє робити таке з'єднання. Хіміки теж уміють його робити, але значно важче — воно потребує «незручних» реакцій, після яких залишається купа побічних продуктів. Отже, необхідно вигадати інший — простіший і зручніший спосіб з'єднання «будівельних блоків», наприклад за допомогою хімічного зв'язку між двома атомами кисню або азоту. Це має бути простіше. Шарплесс у своїй концепції вказав на кілька хімічних реакцій, які, на його думку, могли б упоратися з цим завданням.

Просто ідеальна реакція

Практично в той самий час Мортен Мелдал розв’язував зовсім інші завдання — перевіряв численні хімічні реакції, щоб отримати певні речовини для потреб фармацевтики. Цілком неочікувано в одній із реакцій він отримав триазол. Це відома раніше речовина, яка використовується, зокрема, у фармацевтиці та барвниках. Але отримувати її було складно через велику кількість побічних продуктів синтезу.

У Мелдала ж випадково реакція пройшла просто і без побічних продуктів. Не будемо вдаватися в хімічні тонкощі, але важливо зазначити, що для його реакції потрібні дві речовини — алкін та азид. Але найголовніше — йони міді, що слугують каталізатором, тобто прискорюють чи полегшують реакцію.

2002 року Мелдал опублікував дослідження, де розповів про винайдену ним реакцію та її потенціал для хімічного синтезу. Але Шарплес у той самий час цілком незалежно від нього також винайшов цю реакцію. Вона виявилася просто ідеальною для його клік-хімії. До одного «будівельного блоку» приєднується алкін, до іншого — азид. Залишається додати трішки йонів міді і — клік! — два «будівельні блоки» об'єдналися між собою.

Складний шлях до простого

Ідея клік-хімії полягає в тому, що складні речі роблять у простий спосіб. Але для того, щоб знайти цей простий спосіб, дослідникам довелося провести складну роботу. Хоча випадок також зіграв свою роль, але подібні випадки трапляються лише з тими, хто багато й наполегливо працює.

«Ідеальна реакція клік-хімії» відкрила небачені можливості для синтезу нових сполук. Наприклад, вона дає змогу виготовляти пластмаси, які мають антибактеріальні властивості, затримують ультрафіолетове випромінювання, проводять електричний струм чи мають інші важливі характеристики. Крім того, підходи клік-хімії використовують для створення фармацевтичних речовин.

Інструменти для дослідження клітини

Керолін Бертоцці мала зовсім інші інтереси, але зрештою вони перетнулися з тим, що робили Шарплесс і Мелдал. У 1990-х роках дослідники почали надзвичайно активно вивчати будову клітин на рівні окремих молекул, передусім білків. Вони бувають різні, присутні в усіх клітинах, і саме біологічне життя без них просто немислиме.

Але, крім них, у клітині є інші молекули, наприклад глікани, вони ж полісахариди. Важливо зауважити, що будова білків дуже відрізняється від будови гліканів. Саме тому наприкінці минулого століття дослідники мали хороші «інструменти» для дослідження білків, але вони не підходили для дослідження гліканів. Відповідно ці молекули залишалися terra incognita. Бертоцці прагнула їх дослідити й шукала для цього потрібний інструмент.

У світлі зеленого ліхтаря

Ідея полягала в тому, що до молекули глікана потрібно приєднати молекулу зеленого флуоресцентного білка. Цей білок світиться, якщо його опромінювати певним чином, тому його широко використовують як мітку для досліджень у молекулярній біології. Наприклад, ми позначаємо таким «зеленим ліхтариком» якийсь із видів білків, що нас цікавлять, і під мікроскопом можемо бачити, де саме в клітині розташовані ці білки — на її поверхні, поруч із ядром чи ще десь. Але приєднувати «ліхтарики» до гліканів ніхто не вмів. Тому вони залишалися «невидимими».

Шлях Бертоцці до розв’язання цього завдання був довгим, та зрештою виявилося, що «посадити» зелені флуоресцентні білки на молекули гліканів можна за допомогою тієї самої ідеальної реакції з клік-хімії. Щоправда, дослідниця знайшла спосіб, як обійтися без йонів міді, адже вони згубно впливають на живі системи — клітини чи організми.

(Можливі) ліки від раку

Дослідження Бертоцці розкрили роль гліцинів у наших клітинах. З'ясувалося, наприклад, що деякі з них можуть заважати імунній системі боротися зі злоякісними клітинами. Виходить, що треба зруйнувати ці глікани, щоб допомогти організму боротися з пухлиною. Знаючи про це, вчені створили ліки, які зараз проходять клінічні випробування на пацієнтах із пізніми стадіями онкологічних захворювань.

Торік Нобелівську премію з хімії отримали Беньямін Ліст із Німеччини та Девід Макміллан із США. Вони створили новий клас каталізаторів — «інструментів», завдяки яким можна відносно легко, швидко і з меншою шкодою для довкілля проводити у промислових масштабах безліч різних хімічних реакцій.