2 октября стало известно, что президент США Дональд Трамп заболел COVID-19. Среди первых лекарств, которые ему назначили, был экспериментальный препарат на основе моноклональных антител с рабочим названием REGN-COV2. Его разработала фармакомания Regeneron, и он все еще проходит клинические испытания.

Медиа уделяют гораздо меньше внимания разработке таких специфических антител для борьбы с SARS-CoV-2, чем многочисленным исследованиям различных экспериментальных вакцин. Их также реже упоминают, чем препараты на основе так называемых «малых молекул» — относительно простых химических соединений, вроде того же ремдесивира.

Поэтому история с REGN-COV2 — хороший повод поговорить об использовании антител для лечения COVID-19. В отличие от «малых молекул», это сложные белковые соединения, которые организм человека (и других позвоночных) сам вырабатывает для того, чтобы бороться с патогенами, в том числе вирусами и бактериями.

Как образуются антитела

Выработка антител является частью так называемого гуморального иммунитета — уникального мощного механизма защиты организма. 

Все начинается с распознавания чужеродных молекул — так называемых антигенов. В случае вирусов это, как правило, белки на поверхности их оболочки.

Далее идет выработка миллионов различных антител и кропотливый отбор нужных, которые специфически связываются с антигеном. И наконец запускается массовое «производство» так называемых B-клеток, продуцирующих подобранные антитела, которые уже непосредственно «обезвреживают» патогены. Часть из этих B-клеток превращается затем в так называемые «клетки памяти», которые способны оперативно обезвредить патоген в случае повторного заражения.

Но процесс наработки специфических антител долгий, требует в среднем 10-14 дней, в случае с COVID-19 такая задержка может иметь летальный исход. Именно поэтому столь привлекательной выглядит идея иметь готовые антитела к SARS-CoV-2, которые можно вводить больным и блокировать болезнь на начальных этапах.

Выздоровел — поделись иммунитетом

Одним из очевидных источников таких готовых антител может быть кровь пациентов, выздоровевших от COVID-19. Ведь если человек успешно вылечился от какой-то инфекционной болезни, то, как правило, это значит, что его организм выработал антитела, которые оказались эффективными. И кажется логичным, что необязательно выяснять, какие именно антитела среди многих в нашей крови борются с SARS-CoV-2 — если человек преодолел болезнь, то такие антитела в его крови должны быть. На этом построен древний и относительно простой способ лечения инфекционных болезней — переливание так называемой конвалесцентной плазмы.

Проще говоря, у человека, оправившегося от инфекционной болезни, берут кровь, очищают ее от клеточных компонентов, и оставшуюся жидкость (плазму), переливают больному. Антитела одного человека помогают другому бороться с болезнью. 

Таким образом пытаются лечить и COVID-19. Вопрос об эффективности этой терапии, однако, под вопросом.

Уверенности в плазме нет

Хотя лечение конвалесцентной плазмой пытаются проводить с самого начала пандемии, пока нет корректно проведенных исследований, которые убедительно свидетельствовали бы, что этот метод работает для лечения COVID-19.

В середине августа результаты крупнейшего исследования в этой области представили исследователи из Mayo Clinic. В течение трех месяцев конвалесцентной плазмой было пролечено более 35 тысяч пациентов, среди которых большинство были в тяжелом состоянии. Согласно этим исследованиям, смертность в группе, где пациенты получали конвалесцентную плазму в первые три дня после постановки диагноза, лишь на 3% ниже, чем в той, где больные получили ее на четвертый день или позже. 

Каких-то выводов об эффективности лечения делать из этих данных не стоит. Это было нерандомизированное исследования без контрольной группы, и, согласно современным стандартам доказательной медицины, оно не может убедительно свидетельствовать об эффективности лечения.

Другие сложности с плазмой

Но даже если будет доказано, что такая терапия действительно эффективна, ее фактически невозможно стандартизировать, коммерциализировать и «поставить на поток». 

Данные Mayo Clinic указывают на то, что лучшие результаты выздоровления наблюдались в группе, участники которой получали плазму с высокой концентрацией антител. Но концентрация антител в плазме может значительно отличаться в зависимости от донора и заметно уменьшиться уже через неделю после его выздоровления. Далеко не каждый потенциальный донор плазмы захочет сразу после выздоровления идти в больницу сдавать кровь. Кроме того, из-за разных групп крови не каждый донор подходит любому реципиенту (больному). Все это даже в лучшем случае не позволяет сделать лечение конвалесцентной плазмой массовым.

Политическая сторона плазмы

Вопросы применения конвалесцентной плазмы неожиданно приобрели политическую окраску в США. 23 августа глава американского агентства FDA (Управление по продовольствию и медикаментам США) Стивен Хан и президент США Дональд Трамп на совместной пресс-конференции объявили о намерении предоставить этому методу лечения разрешение на экстренное использования (Emergency Use Authorization, или EUA). В своем заявлении Хан утверждал, что при использовании конвалесцентной плазмы выживание улучшается на 35% — что, мягко говоря, не соответствует действительности. Позже ему пришлось оправдываться за свою манипуляцию цифрами.

Это уже третье противоречивое решение FDA — ранее они также без убедительных данных об эффективности предоставили разрешения на экстренное использования гидроксихлорохина и ремдесивира. И этот случай в очередной раз подрывает авторитет этого учреждения.

Неудивительно, что заявление вызвало бурную реакцию научного сообщества США, которое не без оснований увидело политическое давление на FDA со стороны администрации Трампа.

Напомню, что на следующий день, 24 августа, начался съезд Республиканской партии, который в итоге завершился официальным объявлением действующего президента кандидатом от этой партии. Фейковая новость об «эффективности» конвалесцентной плазмы — одна из немногих позитивных новостей в США, и ею Трамп имел возможность попиариться накануне съезда, называя этот метод лечения «историческим прорывом».

Впрочем, когда сам Трамп заболел COVID-19, он, насколько известно, не воспользовался лечением конвалесцентной плазмой, а рискнул использовать экспериментальный препарат на основе моноклональных антител.

Дорого, сложно, но перспективно

Препараты на основе антител успешно используются для лечения различных болезней с конца 90-х. Антитела, которые производят с этой целью, принято называть моноклональными, подчеркивая, что они продуцируются клетками, клонированными из единой родительской B-клетки.

Разработка специфических антител для борьбы с SARS-CoV-2 — это более кропотливая работа, чем приготовление конвалесцентной плазмы из крови доноров. Основная идея заключается в том, чтобы найти именно тот уникальный вид антител, который борется с коронавирусом, научиться их производить и сделанным из них препаратом лечить больных.

Если сравнивать антитела с малыми молекулами, то они имеют как свои преимущества, так и свои недостатки. Главное преимущество в том, что антитела действуют очень специфично, то есть очень точно и избирательно. Это означает, что у них меньше побочных эффектов. Однако антитела, в отличие от многих малых молекул, не могут быть в форме таблеток или любой другой форме для перорального приема — они попадают в организм через инъекции, как правило — в медицинских учреждениях. И это, конечно, ограничивает возможности их применения.

Среди других важных недостатков — цена. Сейчас разработка и производство антител обходятся намного дороже, чем препаратов на основе малых молекул. Препараты на основе моноклональных антител для лечения онкологических и аутоиммунных заболеваний стоят немалых денег и традиционно входят в список «блокбастеров» фармкомпаний, которые их производят. Однако кто знает — может оказаться так, что нынешняя ситуация побудит к активным поискам удешевления технологий разработки и производства, и такие препараты станут дешевле и доступнее.

Охота на антитела

Одними из первых о перспективах лечения COVID-19 с помощью антител сообщили Беренд-Ян Босх из Утрехтского университета и Франк Гросвелд из Медицинского центра Эразмуса. Еще 15 лет назад они исследовали антитела против первого SARS-CoV. Тогда вспышку болезни удалось быстро потушить, а заодно угасли и связанные с ней исследования.

Но с появлением COVID-19 они возобновились. И выяснилось, что один из типов антител к первому SARS-CoV с рабочим названием 47D11 также способен связываться с «шипом короны» и нейтрализовать SARS-CoV-2. Предварительные результаты этих исследований были представлены в марте, а статья с описанием экспериментов вышла в мае в журнале Nature Communication.

В июне стало известно, что крупная фармкомпания AbbVie присоединилась к сотрудничеству с нидерландскими исследователями с целью коммерциализации разработки. Обычно создание подобных альянсов означает, что бизнес видит перспективу и готов инвестировать средства. Однако с июня никаких новостей об этом сотрудничестве не появлялось. Насколько известно, никаких клинических исследований не начинали, а значит пока что продолжения у этой истории нет.

Первый осторожный оптимизм

Гораздо дальше продвинулись в своих разработках другие игроки: американский фарм-гигант Eli Lilly в сотрудничестве с молодой канадской биотех-компанией AbCellera. Еще в марте они сообщили о сотрудничестве с целью поиска антител из крови пациента, который переболел коронавирусной инфекцией.

Ученые из AbCellera выделили несколько антител, проанализировали их и нашли именно то, которое связывается с так называемым спайк-протеином (тем самым «шипом» на поверхности вируса, который делает его внешне похожим на корону). Препарат на основе этих антител получил название LY-CoV555, и в июне его уже ввели первым участникам клинических испытаний.

16 сентября Eli Lilly объявила предварительные результаты испытания LY-CoV555 для лечения COVID-19 на 452 пациентах. Результаты эти — неоднозначны. С одной стороны, в группе пациентов, получивших LY-CoV555, было заметно меньше случаев госпитализации, чем в группе, которая вместо препарата получила плацебо (1,7% против 6%). И вообще клиническое улучшение наступало раньше, чем в группе плацебо.

Но определенные сомнения вызывает отсутствие дозозависимости. Испытания LY-CoV555 проводили в трех дозах: 700 мг, 2800 мг и 7000 мг. В таких случаях ожидают, что лучший эффект будет наблюдаться при высокой дозе, или, по крайней мере, он будет таким же, как и для среднего дозирования. Но ожидаемый эффект наблюдался только для средней дозы в 2800 мг: на одиннадцатый день у большинства пациентов из этой группы следы вируса почти полностью исчезали. И это удивительный результат, который требует объяснения.

Скорее всего, проблема — в небольшой выборке исследования, и картина будет более ясной, когда будут собраны полные данные испытаний. А они еще продолжаются. Однако уже сейчас Eli Lilly намерена представить промежуточные результаты FDA с целью получить EUA-статус для своего продукта. А эта идея, учитывая недавний кейс с конвалесцентной плазмой, вызывает немалый скепсис среди научной и медицинской общественности.

Тем не менее следует признать, что Eli Lilly/AbCellera первыми продемонстрировали с помощью плацебо-исследования, что лечение антителами SARS-CoV имеет перспективы.

«Коктейль» от Regeneron

Вернемся к тому, с чего начали — препарата REGN-COV2, который рискнул испытать на себе действующий президент США. 

Прежде всего, следует отметить, что компания Regeneron, которая занимается его разработкой — один из мировых лидеров в области моноклональных антител. Она была основана в 1988 году, но по-настоящему успешной стала в последние 15 лет, разработав несколько революционных препаратов.

В Regeneron, без преувеличения, работают лучшие специалисты по антителам, у них есть своя уникальная платформа для их разработки. На основе антител Regeneron разработала экспериментальный препарат для лечения Эболы EB3, который показывал очень неплохие результаты во время эпидемии в Западной Африке, однако, так и не дошел до коммерциализации. Поэтому неудивительно, что именно эта компания активно взялась за поиск антител против SARS-CoV-2.

Еще в марте Regeneron сообщила, что ученым компании удалось найти два разных антитела к SARS-CoV-2: REGN10933 и REGN10987. Причем они не конкурируют между собой, а связываются со спайк-протеином в разных местах, распознавая различные его участки. Именно этот «коктейль» из двух антител под названием REGN-COV2 было решено запустить в клинические испытания. И это, на самом деле, более перспективно, чем исследовать каждый из них в отдельности.

Во-первых, можно ожидать определенной взаимной «кооперации», синергии действия двух антител по обезвреживанию коронавируса. Во-вторых, скорее всего, «коктейль» сделает невозможным выработку лекарственной резистентности. Дело в том, что вирус SARS-CoV-2 может эволюционировать. Какая-нибудь мутация может изменить участок «шипа», который распознается и связывается антителами, и последнее уже будет неэффективным. Но вероятность того, что такие мутации случатся одновременно в двух разных участках спайк-протеина, по которым «работают» два разных антитела, практически нулевая.

Следует отметить, что подобным путем пошли и упомянутые Eli Lilly вместе с AbCellera, которые также начали клинические исследования своего главного кандидата LY-CoV555 в комбинации с другим антителом LY-CoV016. Однако результатов у этого «коктейля» пока нет.

Опять осторожный оптимизм

Первые результаты клинических испытаний REGN-COV2, которые были запущены в июне, оказались очень обнадеживающими. В некоторых случаях даже удалось показать, что эти антитела позволяют предотвратить болезнь у человека, имевшего близкий контакт с больным COVID-19. То есть, речь идет о том, что этот препарат рассматривается как средство для профилактики заболевания. Хотя это, конечно, не вакцина.

В начале июля Regeneron совместно с Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID, США) начали третью фазу клинических исследований, в которой принимают участие около 3 тысяч человек. Причем здесь проверяется не только эффективность «коктейля» из антител в лечении COVID-19, но и его профилактические свойства (та самая постконтактная защита). Также Regeneron уже заключила договор с фармацевтической компанией Roche, который позволит в несколько раз увеличить промышленное производство препарата.

И вот 29 сентября Regeneron обнародовала промежуточные данные первых трех фаз исследований. В отчете содержатся данные 275 пациентов, которые были разделены на три группы, где больные получали малую дозу препарата (2,4 г), большую дозу (8 г) и плацебо. Также перед началом лечения всем испытуемым провели анализ на наличие собственных антител, выработанных к SARS-CoV2. В зависимости от этого, их классифицировали как серопозитивных (собственные антитела есть) или серонегативных (собственных антител нет).

В ходе исследования, кстати, было показано, что присутствие собственных антител коррелирует с вирусной нагрузкой, то есть количеством вирусных частиц в единице крови. У серопозитивных больных вирусная нагрузка с самого начала было ниже, и даже без препарата лечение шло быстрее. Обратная картина наблюдалась у серонегативных больных. И именно таким больным, как делают вывод в Regeneron, REGN-COV2 помогает лучше всего — уменьшает вирусную нагрузку в среднем на 60%, а в ряде случаев и более чем на 95%. Причем довольно эффективно работает препарат в обеих дозах.

Кроме того, в серонегативной группе наблюдалось заметное уменьшение времени, необходимого для улучшения состояния (когда нет или почти нет симптомов болезни). Это время, в среднем, составляло 13 дней в плацебо-группе, и 6 и 8 дней в группах с низкой и высокой дозой соответственно. Также отличалось и количество обращений за дополнительной медицинской помощью: 15,2% серонегативных пациентов из плацебо группы и 7,7% и 4,9% серонегативных пациентов в группах с высокой и низкой дозировкой.

Напомню, это только первые данные испытаний, которые были описаны в официальном пресс-релизе Regeneron. Но надо обратить внимание, что подход к клиническим исследованиям здесь более взвешенный, продуманный, чем, например, в случае с препаратом от Eli Lilly AbCellera, а первые результаты выглядят довольно обнадеживающими и убедительными.

Предполагаю, что убедительными они выглядели и для Дональда Трампа и его врачей, и поэтому через три дня после выхода пресс-релиза Regeneron действующему президенту США ввели REGN-COV2.

Уникальность момента

Хочу обратить внимание, что мы сейчас являемся свидетелями довольно уникального момента. Действующий президент США фактически участвует в клинических исследованиях лекарств от смертельно опасной болезни. И лечение осуществляется экспериментальным препаратом, который не прошел до конца все клинические испытания, не доказал полностью безопасность применения, не прошел проверку и регистрацию FDA.

Я, честно говоря, не припомню подобной ситуации раньше.

Вспоминается лишь история пятилетней давности с лечением 39-го президента США Джимми Картера от онкологического заболевания. Тогда, вместе с операцией на печени и лучевой терапией, 91-летний экс-президент получил новый иммуноонкологичнеский препарат компании Merck Keytruda. Кстати, тоже на основе моноклональных антител.

Но, конечно, между случаями Картера и Трампа есть существенная разница. Keytruda, которой лечился Картер, является новым, но зарегистрированным лекарственным препаратом, который доказал свою эффективность, пройдя полный цикл клинических испытаний, и одобренным FDA в 2014 году.А REGN-COV2 испытания начались только четыре месяца назад — это слишком малый срок, чтобы быть уверенным в его безопасности, не говоря о том, что и эффективность его до конца не доказана.

Но главное то, что Трамп — действующий президент. Конечно, обстоятельства, в которых он оказался, неординарные, но шаг, который он делает, принимая экспериментальный препарат, по-моему, слишком рискованный для всей страны, особенно в преддверии выборов.

Лечение Джимми Картера было успешным, его состояние улучшилось. Недавно он отпраздновал свое 96-летие, и имеет все шансы стать первым президентом США, который доживет до 100 лет. Этот кейс очень хорошо сработал для пиара препарата Keytruda, который сейчас является одним из лидеров продаж среди иммуноонкологических препаратов.

Поможет ли история с Трампом компании Regeneron «раскрутить» свой экспериментальный препарат — вопрос открытый.

Поделиться: