2 жовтня стало відомо, що президент США Дональд Трамп захворів на COVID-19. Серед перших ліків, які йому призначили, був експериментальний препарат на основі моноклональних антитіл з робочою назвою REGN-COV2. Його розробила фармакоманія Regeneron, і він досі на етапі клінічних випробувань.

Медіа приділяють значно менше уваги розробці таких специфічних антитіл для боротьби з SARS-CoV-2, ніж численним дослідженням різноманітних експериментальних вакцин. Також їх рідше згадують, ніж препарати на основі так званих «малих молекул» — відносно простих хімічних сполук на зразок того ж ремдесивіру.

Тому історія з REGN-COV2 — хороший привід поговорити про використання антитіл для лікування COVID-19. На відміну від «малих молекул», це складні білкові сполуки, які організм людини (та інших хребетних) сам утворює для того, щоб боротися з патогенами, зокрема й вірусами та бактеріями.

Як утворюються антитіла

Вироблення антитіл є частиною так званого гуморального імунітету — унікального потужного механізму захисту організму. 

Все розпочинається з розпізнавання чужорідних молекул — так званих антигенів. У випадку з вірусами це, як правило, білки на поверхні їхньої оболонки.

Далі йде продукування мільйонів різноманітних антитіл та кропіткий відбір потрібних, які специфічно зв’язуються з антигеном. І нарешті запускається масове «виробництво» так званих B-клітин, які продукують підібрані антитіла, що вже безпосередньо «знешкоджують» патогени. Частина з цих B-клітин перетворюється потім на так звані «клітини пам’яті», які здатні оперативно знешкоджувати патоген у випадку повторного зараження.

Але процес напрацювання специфічних антитіл довгий, він потребує в середньому 10-14 днів, і у випадку з COVID-19 така затримка може мати летальний наслідок. Саме тому такою привабливою виглядає ідея мати готові антитіла до SARS-CoV-2, які б можна було вводити хворим і блокувати хворобу на початкових етапах.

Одужав поділись імунітетом

Одним із очевидних джерел таких готових антитіл може бути кров пацієнтів, які одужали від COVID-19. Адже якщо людина успішно вилікувалась від якоїсь інфекційної хвороби, то, як правило, це означає, що її організм виробив антитіла, які виявилися ефективними. І видається логічним, що необов’язково з’ясовувати, які саме антитіла серед багатьох в нашій крові борються із SARS-CoV-2 — якщо людина подолала хворобу, то такі антитіла в її крові мають бути. На цьому побудований давній та відносно простий спосіб лікування інфекційних хвороб — переливання так званої конвалесцентної плазми.

Простіше кажучи, в людини, яка одужала від інфекційної хвороби, беруть кров, очищують її від клітинних компонентів, і рідину, що залишилася (плазму), переливають хворій людині. Антитіла однієї людини допомагають іншій боротися з хворобою. 

У такий спосіб намагаються лікувати й COVID-19. Ефективність цієї терапії, однак, сумнівна.

Впевненості щодо плазми немає

Хоча лікувати конвалесцентною плазмою намагаються від самого початку пандемії, наразі немає коректно проведених досліджень, які б переконливо свідчили, що цей метод працює для лікування COVID-19.

У середині серпня результати найбільшого дослідження в цій галузі презентували дослідники з Mayo Clinic. Протягом трьох місяців конвалесцентною плазмою було проліковано понад 35 тисяч пацієнтів, серед яких більшість були у важкому стані. Згідно з цими дослідженнями, смертність у групі, де пацієнти одержували конвалесцентну плазму в перші три дні після встановлення діагнозу, лише на 3% нижча, ніж в тій, де хворі одержали її на четвертий день або пізніше. 

Якихось висновків щодо ефективності лікування робити з цих даних не варто. Це було нерандомізоване дослідження без контрольної групи, і, згідно з сучасними стандартами доказової медицини, воно не може переконливо свідчити про ефективність лікування.

Інші складнощі плазми

Але навіть якщо буде доведено, що така терапія справді ефективна, її фактично неможливо стандартизувати, комерціалізувати та «поставити на потік». 

Дані Mayo Clinic вказують на те, що кращі результати одужання спостерігались у групі, учасники якої отримували плазму з високою концентрацією антитіл. Але концентрація антитіл у плазмі може значно відрізнятися залежно від донора і помітно зменшитись уже через тиждень після його одужання. Далеко не кожен потенційний донор плазми захоче відразу після одужання йти до лікарні здавати кров. Крім того, через різні групі крові не кожен донор підходитиме будь-якому реципієнту (хворому). Ці причини навіть у найкращому разі не дозволяють зробити лікування конвалесцентною плазмою масовим.

Політичний бік плазми

Питання застосування конвалесцентної плазми несподівано набуло політичного забарвлення в США. 23 серпня голова американської агенції FDA (Управління з продовольства і медикаментів США) Стівен Хан та президент США Дональд Трамп на спільній пресконференції оголосили про намір надати цьому методу лікування дозвіл на екстрене використання (Emergency Use Authorization, або EUA). У своїй заяві Хан стверджував, що за використання конвалесцентної плазми рівень виживання підвищується до 35%, що, м’яко кажучи, не відповідає дійсності. Пізніше йому довелося виправдовуватися за своє маніпулювання цифрами.

Це вже третє контроверсійне рішення FDA — раніше вони також без переконливих даних щодо ефективності надали дозволи на екстрене використання гідроксихлорохіну та ремдесивіру. І цей випадок вчергове підриває авторитет цієї установи.

Не дивно, що заява викликала бурхливу реакцію наукової спільноти США, яка не без підстав побачила політичний тиск на FDA з боку адміністрації Трампа.

Нагадаю, що наступного дня, 24 серпня, розпочався з’їзд Республіканської партії, який завершився офіційним оголошенням чинного президента кандидатом від цієї партії. Фейкова новина про «ефективність» конвалесцентної плазми — одна з небагатьох позитивних новин у США, і нею Трамп мав можливість попіаритися напередодні з’їзду, називаючи цей метод лікування «історичним проривом».

Втім, коли сам Трамп захворів на COVID-19, він, наскільки відомо, не скористався лікуванням конвалесцентною плазмою, а ризикнув використати експериментальний препарат на основі моноклональних антитіл.

Дорого, складно, але перспективно

Препарати на основі антитіл успішно використовуються для лікування різних хвороб з кінця 1990-х. Антитіла, що виробляють із цією метою, прийнято називати моноклональними, підкреслюючи, що вони продукуються клітинами, клонованими з єдиної батьківської B-клітини.

Розробка специфічних антитіл для боротьби з SARS-CoV-2 — це більш кропітка робота, ніж виготовлення конвалесцентної плазми з крові донорів. Основна ідея полягає в тому, щоб знайти саме той унікальний вид антитіл, що бореться із коронавірусом, навчитися їх виробляти та зробленим з них препаратом лікувати хворих.

Якщо порівнювати антитіла із малими молекулами, то вони мають як свої переваги, так і недоліки. Головна перевага в тому, що антитіла діють дуже специфічно, тобто дуже точно та вибірково. Це означає, що вони мають менше побічних ефектів. Проте антитіла, на відміну від багатьох малих молекул, не можуть бути у формі таблеток чи будь-якій іншій формі для перорального прийому — вони потрапляють в організм через ін’єкції, як правило — в медичних закладах. І це, звичайно, обмежує можливості їх застосування.

Серед інших важливих недоліків — ціна. Зараз розробка та виробництво антитіл обходиться значно дорожче, порівняно з препаратами на основі малих молекул. Препарати на основі моноклональних антитіл для лікування онкологічних та аутоімунних захворювань коштують чималих грошей і традиційно входять до списку «блокбастерів» фармкомпаній, що їх виготовляють. Однак хтозна — може статися, що сьогоднішня ситуація спонукає до активних пошуків здешевлення технологій розробки та виробництва, і такі препарати стануть доступнішими.

Полювання на антитіла

Одними з перших про перспективи лікування COVID-19 за допомогою антитіл повідомили Беренд-Ян Босх із Утрехтського університету і Франк Гросвелд з Медичного центру Еразмуса. Ще 15 років тому вони досліджували антитіла проти першого SARS-CoV. Тоді спалах хвороби вдалося швидко загасити, а заразом згасли й пов’язані з нею дослідження.

Але із появою COVID-19 вони відновилися. І з’ясувалося, що один із типів антитіл до першого SARS-CoV з робочою назвою 47D11 також здатен зв’язуватися з «шипом корони» і нейтралізувати SARS-CoV-2. Попередні результати цих досліджень були повідомлені у березні, а стаття з описом експериментів вийшла в травні у журналі Nature Communication.

В червні стало відомо, що крупна фармкомпанія AbbVie долучилась до співпраці з нідерландськими дослідниками з метою комерціалізації розробки. Зазвичай створення подібних альянсів означає, що бізнес бачить перспективу і готовий інвестувати кошти. Проте, з червня жодних яких новин щодо цієї співпраці не чутно. Наскільки відомо, жодних клінічних досліджень не розпочиналось, а отже, поки що продовження ця історія не має.

Перший обережний оптимізм

Набагато далі просунулись у своїх розробках інші гравці: американский фарм-гігант Eli Lilly у співпраці з молодою канадською біотех-компанією AbCellera. Ще у березні вони повідомили про співробітництво з метою пошуку антитіл з крові пацієнта, що перехворів на коронавірусну інфекцію.

Вчені з AbCellera виділили кількасот антитіл, проаналізували їх і знайшли саме те, яке зв’язується із так званим спайк-протеїном (тим самим «шипом» на поверхні вірусу, який робить його зовні схожим на корону). Препарат на основі цих антитіл отримав назву LY-CoV555, і в червні його вже ввели першим учасникам клінічних випробувань.

16 вересня Eli Lilly оголосила попередні результати випробування LY-CoV555 для лікування COVID-19 на 452 пацієнтах. Результати ці — неоднозначні. З одного боку, в групі пацієнтів, що одержали LY-CoV555, було помітно менше випадків госпіталізації, ніж у групі, що замість препарату отримала плацебо (1,7% проти 6%). І загалом клінічне покращення наставало раніше, ніж у групі плацебо.

Але певні сумніви викликає відсутність дозозалежності. Випробування LY-CoV555 проводили в трьох дозах: 700 мг, 2800 мг та 7000 мг. В таких випадках очікують, що найкращий ефект спостерігатиметься за найвищої дози, або принаймні він буде такий самий, як і за середнього дозування. Але очікуваний ефект спостерігався лише для середньої дози — 2800 мг: на 11-ий день у більшості пацієнтів з цієї групи сліди вірусу майже повністю зникали. І це дивний результат, який потребує пояснень.

Скоріше за все, проблема — у невеликій вибірці дослідження, і картина стане зрозумілішою, коли будуть зібрані повні дані випробувань. А вони ще тривають. Проте вже зараз Eli Lilly має намір презентувати проміжні результати FDA з метою одержати EUA-статус для свого препарату. А ця ідея, з огляду на нещодавній кейс із конвалесцентною плазмою, викликає чималий скепсис серед наукової та медичної спільноти.

Однак слід визнати, що Eli Lilly/AbCellera першими продемонстрували за допомогою плацебоконтрольованого дослідження, що лікування антитілами SARS-CoV має перспективи.

«Коктейль» від Regeneron

Повернімося до того, з чого почали — препарату REGN-COV2, який ризикнув випробувати на собі чинний президент США. 

Перш за все, слід зазначити, що компанія Regeneron, яка займається його розробкою — один зі світових лідерів в галузі розробок моноклональних антитіл. Вона була заснована у 1988 році, але по-справжньому успішною стала за останні 15 років, розробивши декілька революційних препаратів.

В Regeneron, без перебільшення, працюють найкращі спеціалісти з антитіл, у них є власна унікальна платформа для їх розробки. На основі антитіл Regeneron розробив експериментальний препарат для лікування Еболи EB3, який показував дуже непогані результати під час епідемії в західній Африці, проте так і не дійшов до комерціалізації. Тому не дивно, що саме ця компанія активно взялася за пошук антитіл проти SARS-CoV-2.

Ще у березні Regeneron повідомив, що вченим компанії вдалося знайти два різних антитіла до SARS-CoV-2: REGN10933 та REGN10987. Причому вони не конкурують між собою, а зв’язуються зі спайк-протеїном в різних місцях, розпізнаючи різні його ділянки. Саме цей «коктейль» з двох антитіл під назвою REGN-COV2 було ухвалено запустити в клінічні випробування. І це насправді більш перспективно, ніж досліджувати кожне з них поодинці.

По-перше, можна очікувати певну взаємну «кооперацію», синергію дії двох антитіл зі знешкодження коронавірусу. По-друге, найімовірніше, «коктейль» унеможливить вироблення резистентності до ліків. Річ у тому, що вірус SARS-CoV-2 може еволюціонувати. Якась мутація може змінити ділянку «шипа», яка розпізнається і зв’язується антитілом, і останнє вже буде неефективним. Але ймовірність того, що такі мутації відбудуться одночасно у двох різних ділянках спайк-протеїну, на яких «працюють» два різні антитіла, практично нульова.

Слід зазначити, що подібним шляхом пішли й вище згадані Eli Lilly разом із AbCellera, які також розпочали клінічні дослідження свого головного кандидата LY-CoV555 у комбінації з іншим антитілом LY-CoV016. Проте результатів щодо цього «коктейлю» поки що немає.

Знову обережний оптимізм

Перші результати клінічних випробувань REGN-COV2, що були запущені в червні, виявилися дуже обнадійливими. В кількох випадках навіть вдалося показати, що ці антитіла дозволяють відвернути хворобу в людини, яка мала близький контакт із хворим на COVID-19. Тобто йдеться про те, що цей препарат розглядається як засіб для профілактики захворювання. Хоча це, звісно, не вакцина.

На початку липня Regeneron разом із Національним інститутом алергії та інфекційних захворювань (NIAID, США) розпочали третю фазу клінічних досліджень, у якій беруть участь близько 3 тисяч людей. Причому тут перевіряється не лише ефективність «коктейлю» з антитіл у лікуванні COVID-19, але і його профілактичні властивості (той самий постконтактний захист). Також Regeneron вже уклала договір із фармацевтичною компанією Roche, який дозволить в кілька разів збільшити промислове виробництво препарату.

І от 29 вересня Regeneron оприлюднив проміжні дані перших трьох фаз досліджень. Опис стосується даних по 275 пацієнтах, які були розділені на три групи, де хворі отримували препарат у низькій дозі (2,4 г), високій дозі (8 г) та плацебо. Також перед початком лікування всім піддослідним провели аналіз на наявність власних антитіл, вироблених до SARS-CoV2. Залежно від цього їх класифікували як серопозитивних (власні антитіла є) чи серонегативних (власних антитіл немає).

Під час дослідження, до речі, було продемонстровано, що наявність власних антитіл корелює з вірусним навантаженням, тобто кількістю вірусних частинок в одиниці крові. У серопозитивних хворих вірусне навантаження від самого початку було нижчим, і навіть без препарату лікування йшло швидше. Зворотна картина спостерігалась у серонегативних хворих. І саме для таких хворих, як роблять висновок в Regeneron, REGN-COV2 допомагає найкращим чином — зменшує вірусне навантаження в середньому на 60%, а в низці випадків і більше ніж на 95%. Причому доволі ефективно працює препарат в обох дозах.

Крім того, для серонегативної групи спостерігалося помітне зменшення часу, необхідного для покращення стану (коли немає або майже немає симптомів хвороби). Цей час у середньому складав 13 днів у плацебо-групі, і 6 та 8 днів в групах з низькою та високою дозою відповідно. Також різнилась і кількість звернень за додатковою медичною допомогою: 15,2% серонегативних пацієнтів із плацебо групи та 7,7% і 4,9% серонегативних пацієнтів у групах з високим та низьким дозуванням.

Нагадаю, це лише перші дані випробувань, що були описані в офіційному пресрелізі від Regeneron. Але варто звернути увагу, що підхід до клінічних досліджень є більш виваженим, продуманим, ніж, наприклад, у випадку з препаратом від Eli Lilly/AbCellerа. Перші результати виглядають доволі обнадійливими і переконливими.

Припускаю, що переконливими вони виглядали й для Дональда Трампа та його лікарів, і тому через 3 дні після виходу пресрелізу від Regeneron чинному президенту США ввели REGN-COV2.

Унікальність моменту

Хочу звернути увагу на те, що ми зараз є свідками доволі унікального моменту. Чинний президент США фактично бере участь у клінічних дослідженнях ліків проти смертельно небезпечної хвороби. І лікування здійснюється експериментальним препаратом, який не пройшов до кінця всі клінічні випробування, не довів повністю небезпеку застосування, не відбув перевірку та реєстрацію FDA.

Я, чесно кажучи, не пригадую подібної ситуації раніше.

Згадується лише історія п’ятирічної давнини з лікуванням 39-го президента США Джиммі Картера від онкологічного захворювання. Тоді, разом із операцією на печінці та променевою терапію, 91-річний експрезидент отримав новий імуноонкологічний препарат компанії Merck Keytruda. До речі, теж на основі моноклональних антитіл.

Але, звичайно, між випадками Картера і Трампа є суттєва різниця. Keytruda, якою лікувався Картер, є новим, але зареєстрованим лікарським препаратом, що довів свою ефективність, прийшовши повний цикл клінічних випробувань, та який схвалений FDA у 2014 році. А REGN-COV2 почали випробувати лише чотири місяці тому — це надто малий термін, щоб бути впевненим у його безпеці, не кажучи про те, що й ефективність до кінця не доведено. 

Але головний тут факт, що Трамп — чинний президент. Звісно, обставини, у яких він опинився, неординарні, але крок, який він робить, застосовуючи експериментальний препарат — це, як на мене, надто ризикований крок для всієї країни, особливо напередодні виборів. 

Лікування Джиммі Картера було успішним, його стан покращився. Нещодавно він відсвяткував своє 96-річчя, і має всі шанси стати першим президентом США, який доживе до 100 років. Цей кейс дуже добре спрацював для піару препарату Keytruda, який зараз є одним з лідерів продажу серед імуноонкологічних препаратів.

Чи допоможе історія з Трампом компанії Regeneron «розкрутити» свій експериментальний препарат — питання залишається відкритим.

Поділитись: