Когда появится вакцина против коронавируса?

Сегодня более ста фармкомпаний заявили, что работают над созданием вакцины против коронавируса. Некоторые из них начали или даже провели первые этапы клинических исследований (то есть, испытаний на людях). Но проблема в том, что в отношении этих работ в открытых источниках очень немного серьезной информации, которой можно доверять и анализировать. Поэтому сегодня я хочу рассказать о трех проектах по разработке вакцины. Нельзя утверждать, что именно один из них или все они в итоге выигрывают эту гонку. Но именно о них сегодня больше всего достоверной информации, позволяющей говорить о первых успехах и сложностях на этом пути.

Сложности создания вакцины

Процесс разработки вакцины существенно отличается от разработки лекарственных препаратов, независимо от того, о каких именно заболеваниях идет речь — о COVID-19 или каких-то других. Этот коронавирус гораздо сложнее, и далеко не каждая фармкомпания готова за него взяться. Можно выделить по крайней мере три сложных момента в создании вакцины.

Первый из них связан с тем, что разработка вакцин обычно не успевает за развитием болезни. Многие инфекционные болезни могут вызвать вспышки — они довольно быстро распространяются и могут относительно быстро затухать и совсем сходить на нет. Так, например, ведет себя лихорадка Эбола, и так было с предыдущими коронавирусными заболеваниями — SARS и MERS.

Сложность заключается в том, что пока не случилась вспышка заболевания — вы не можете начать разработку вакцины. А если она произошла, вы уже опоздали, потому что людей надо защитить прямо сейчас. Когда же вы наконец разработали или почти разработали вакцину, то вспышка может завершиться, а вы даже не успели провести клинические исследования.

Подобная история произошла с болезнью, вызванной вирусом Зика. В 2016-2017 годах ряд компаний взялись за разработку вакцины, но потом остановились на различных этапах, поскольку эпидемия сошла на нет.

Второй сложный момент: к вакцинам выдвигают значительно выше требования безопасности, чем к лечебным препаратам. Дело в том, что лекарства дают больным людям, которых нужно вылечить. И с риском побочных эффектов приходится мириться, если на другой чаше весов лежат серьезные осложнения и даже смерть от болезни. А вакцину дают здоровым людям, которые, вероятно, не заразятся этим недугом никогда. Если ваша вакцина не является безопасной на сто процентов или почти полностью, то вы предлагаете получить проблему на ровном месте. Например, если даже в 0,01% случаев вакцина вызывает какие-то нежелательные осложнения, то на один миллион вакцинированных у вас будет сотня людей, которые вдруг получили проблемы со здоровьем или хуже.

К сожалению, история знает подобные примеры. В 1976-м году администрация президента США Джеральда Форда вопреки предостережениям ВОЗ спешно запустила в оборот непроверенную вакцину против нового штамма вируса гриппа. Вакцинировали 45 млн человек и по крайней мере у 450 из них из-за этого возник синдром Гийена-Барре, который может привести к параличу. В итоге минимум 30 вакцинированных людей умерли. Если бы вакцина прошла надлежащую проверку безопасности, такого, конечно, не случилось бы.

Еще одна подобная история произошла в 2017 году с экспериментальной вакциной против лихорадки Денге, когда ВОЗ наскоро запустила кампанию вакцинации детей на Филиппинах. Всего вакцинировали около миллиона детей, после чего кампанию пришлось сворачивать — вакцина вызвала значительные затруднения и унесла жизни десяти детей.

Третий момент связан с масштабами производства и логистикой. Для большой эпидемии нужно в сжатые сроки изготовить миллионы или сотни миллионов доз вакцины и доставить их в место назначения, сохраняя холодовую цепочку (иначе вакцина просто испортится). Поэтому обычно вакцины разрабатывают крупные фармкомпании. А маленькие — пытаются заручиться поддержкой государства или найти крупных партнеров.

Обычно разработка масштабного производства запускается уже после положительных результатов клинических испытаний, когда доказана эффективность и безопасность вакцины. Если она не пройдет испытаний (а такое с экспериментальными вакцинами случается примерно в 90% случаев), то затраты на производство окажутся напрасными.

Китайская векторная вакцина

В феврале, когда начали появляться первые сообщения из Китая о новой коронавирусной инфекции, большинство фармацевтических компаний не имели особого желания браться за разработку вакцины против нее. Во-первых, непонятно было, как будет развиваться ситуация, а во-вторых, из-за все рисков и сложностей, о которых уже говорилось.

Но буквально через месяц-полтора ситуация изменилась, и почти все серьезные игроки присоединились к созданию вакцины или во всяком случае задекларировали это.

Дело в том, что многие компании сообщают о старте разработок, выпуская пресс-релизы, в которых с научной точки зрения крайне мало ценной информации. Хорошо, если после этого время от времени компании сообщают о ходе разработки. Но в целом они не обязаны это делать, и можно только догадываться, каких успехов они достигли или какие сложности их остановили. Например, еще в середине апреля два опытных производителя вакцин Sanofi и GlaxoSmithKline сообщили о сотрудничестве по разработке совместной вакцины, но с тех пор о результатах их работы ничего не слышно.

В то же время о разработке некоторых вакцин есть уже довольно веские данные. Первая вакцина, о которой я хочу рассказать, — это разработка китайской компании CanSinoBIO, которая одной из первых включилась в работу. Во-первых, потому, что эпидемия началась именно в Китае, и в CanSino была возможность проводить клинические исследования на месте. А во-вторых, у нее уже были наработки по вакцине против вируса Эбола, которые можно было применить в данном случае.

Их технология не новая, и простыми словами ее можно описать так. Человека или подопытное животное заражают одним из видов аденовируса — Ad5 (отсюда и название вакцины Ad5-nCoV). Этот вирус не может повредить человеку, он очень хорошо исследован и часто используется в самых разнообразных биологических экспериментах. Методами генной инженерии в молекулу ДНК этого вируса встраивают генетический материал другого. В данном случае это генетический материал, кодирующий синтез тех самых «шипов» (spike-proteins), которые формируют «корону» SARS-CoV-2 и играют основную роль в проникновении вируса в клетки организма.

Вакцины такого типа называют векторными. Вектором здесь есть аденовирус Ad-5, задачей которого является доставить «груз» — генетический материал того же белка коронавируса. Уже в клетке человека запускается считывание генетической информации и синтез белка. Иммунная система человека «видит» этот белок и производит антитела (то есть иммунитет) для борьбы с ним. Если когда-то потом в организм человека попадет настоящий коронавирус — его встретят антитела, которые не дадут возбудителю размножиться и привести к заболеванию.

Китайская вакцина уже прошла первую стадию клинических исследований, а полученные результаты напечатал научный журнал The Lancet. Кстати, это первая научная публикация клинических исследований вакцины от COVID-19.

Мы знаем, что участие в испытаниях принимали 108 человек. Их разделили на три группы, и участники каждой получили различную дозу вакцины. У большинства из них выработались антитела против коронавируса, а также наблюдались признаки клеточного иммунитета. По предварительным данным, вакцина в целом безопасна.

Но есть проблема, и она была предсказуемой. Дело в том, что именно этот вид аденовируса, который используют как «средство доставки», сам по себе может вызвать иммунный ответ в организме человека. Более того, у многих людей уже присутствуют антитела, направленные против этого аденовируса. Поэтому в определенной части участников исследования, которые получают вакцину с этим безвредным вирусом, иммунная система успешно с ним борется. В клиническом исследовании такая ситуация наблюдалась примерно у половины участников: иммунная система атаковала «средство доставки», а не белок коронавируса, закодированный в «грузы», что, очевидно, затрудняет выработку иммунитета против коронавируса.

Насколько это осложнение является весомым, и есть ли вообще перспективы у этой вакцины, должны дать ответ результаты второй стадии испытаний, которая уже началась. Также CanSino проводит переговоры с правительственными организациями Канады по поводу совместных клинических испытаний и производства десятков миллионов доз вакцины. А в самом Китае эту вакцину уже одобрили для временного использования среди военных.

В лаборатории имени Дженнера

Вторая история связана с группой исследователей из Оксфордского университета, работающих вместе с крупной шведско-британской фармацевтической компанией AstraZeneca. У этих ученых немалый опыт разработки вакцин, в частности они работали над созданием вакцины против первого SARS-CoV. Тогда результаты были неплохими, но до клинических испытаний дело так и не дошло.

Их разработка в целом довольно похожа на то, что делают китайские коллеги из CanSinoBIO. Но в роли вектора они используют другой вид аденовируса, который заражает не людей, а шимпанзе. Вакцина называется ChAdOx1-nCov19. Прививки в рамках первой стадии клинических испытаний уже прошли, но результаты пока не объявляют. Однако ученые уже запускают следующий этап клинических исследований (фаза 2/3), в котором должны принять участие более десяти тысяч человек. Также AstraZeneca объявила о подготовке к промышленному производству и обещает выпускать до 2 миллиардов доз в год.

В последнее время в медиа об этой вакцине пишут как о лидере «гонки». Но на самом деле с этой вакциной «не все так однозначно». Недавно значительную дискуссию вызвали результаты, описанные в препринте (научная статья, которая еще не успела пройти независимое рецензирование — ред.) исследования этой вакцины на макаках, в котором ученые делали вывод, что вакцина защитила обезьян от заражения. Проанализировав эти данные, американский медицинский эксперт Уильям Газелтин подверг сомнению это утверждение. Ведь в одном из экспериментов как у вакцинированных, так и у невакцинированных обезьян после заражения коронавирусом обнаружили одинаковое количество вирусной РНК, что свидетельствует о том, что никакой защиты от COVID-19 не произошло.

С другой стороны, хорошей новостью является то, что после вскрытия у двух третьих невакцинированных животных были признаки вирусной пневмонии, а у вакцинированных — ни одного такого случая. Итак, можно сделать вывод, что оксфордская вакцина не защищала от заражения, но болезнь имела значительно более легкое течение. А отсюда возникает предположение, что такая вакцина может уменьшить смертность от коронавируса, но не помешает вирусу передаваться от человека к человеку.

Так ли это, и если да, можно ли повлиять на это, сделав прививки несколько раз, да и вообще, насколько эта вакцина безопасна и надежна, — должны дать ответы результаты тех же клинических исследований.

Бесстрашно и рискованно

Третья история о разработке американской компании Moderna. Наверное, именно она получила наибольшую публичную огласку, и поэтому может показаться, что эта разработка перспективнее всех. Но не стоит спешить.

Для начала нужно объяснить, в чем заключается «фишка» этой компании с точки зрения биотехнологии. Любая вакцина предусматривает, что организм человека должен выработать специфические антитела против возбудителя болезни, но при этом не заболеть. Для этого в организм должен попасть или целый ослабленный возбудитель, или какая-то его характерная частица — белок, на который реагирует иммунная система.

Белок можно ввести различными способами. Вводить непосредственно — в этом случае вакцину называют рекомбинантной, и именно такую вакцину, например, намерены разрабатывать вышеупомянутые фармгиганты Sanofi и GlaxoSmithKline. Можно внести ДНК с закодированным белком, как мы видели в предыдущих примерах. А можно использовать и «промежуточное звено» на пути от ДНК к синтезу белка, которым служит «молекула-посредник» — матричная РНК (мРНК). Компания Moderna пошла именно последним путем, хотя до сих пор таким образом никому не удалось создать ни одной вакцины.

Moderna была одной из первых, кто включился в гонку, и дальше все делает очень быстро. Только за 42 дня она разработала свой экспериментальный препарат mRNA-1273 и провела доклинические испытания на грызунах. А недавно появился препринт результатов этих исследований. Из него следует, что после введения препарата у мышей действительно сформировался иммунитет, который защищал животных от заражения по крайней мере в течение 13 недель. Что еще важно — не наблюдалось никаких признаков осложнений или заметных побочных эффектов.

Также Moderna быстро запустила первую стадию клинических исследований. О результатах мы знаем прежде всего из пресс-релиза, который компания представила в середине мая. Всего в исследовании принимали участие 45 человек (три группы з разной дозировкой), но в пресс-релизе говорится о результатах только по восьми участникам. У них наблюдалось образование нейтрализующих антител примерно в тех же количествах, что и у пациентов, которые выздоровели самостоятельно после заболевания COVID-19. При этом каких-то опасных проявлений не наблюдалось.

Компания уже запустила вторую стадию клинических испытаний, планирует в июле начать масштабную третью стадию, и думает о будущем производстве одного миллиарда доз в год.

Несмотря на позитивные новости, компания Moderna получает значительную порцию критики. Например, критикуют решение компании ограничиться доклиническими испытаниями на грызунах и не проводить их на приматах. Это, конечно, можно попробовать частично оправдать быстротой проблемы, однако этот шаг довольно рискованный. Недовольство экспертов вызывает и то, как компания представляет свои достижения — без деталей и подробностей, создавая слишком много нездорового хайпа и пиара. Вспомним о пресс-релизе, из которого можно понять, какой же была реакция на вакцину большинства испытуемых. Остается ожидать подробных результатов проведенных клинических испытаний и результатов следующих исследований.

Спешить медленно

В последнее время можно услышать множество прогнозов относительно того, когда может появиться вакцина против SARS-CoV-2. Многие, конечно, надеется, что это произойдет как можно быстрее, возможно, даже до конца текущего года. Но по моему мнению, если вакцина появится быстро, это будет повод как минимум насторожиться: сделанная в спешке и не проверенная должным образом, вакцина может привести к нежелательным побочным эффектам, а это даст сильный толчок антивакцинаторскому движению.

Из того, что нам известно сегодня, создание вакцины против SARS-CoV-2 не невозможно. По срокам, я уверен, что вакцины, одобренной FDA или другим авторитетным регулятором, не будет до конца текущего года и, скорее всего, не следует ее ждать и в следующем году. В недавнем интервью председатель FDA Стивен Ган заявил, что «данные и образование (data and science) будут диктовать, когда мы получим безопасные и эффективные лекарства и вакцины от COVID-19». И добавил, что ускорение разработок не должно «срезать углы» в оценке безопасности и эффективности.

Вполне возможно, что, когда вакцина появится, эпидемия утихнет или вовсе прекратится. Но даже несмотря на это, разрабатывать вакцины разных типов, с различными механизмами действия, разными компаниями и научными группами, однозначно надо.

Именно сейчас происходит много интересных исследований, результаты которых точно пригодятся даже после того, как пандемия COVID-19 уйдет в историю.