Антитіла і малі молекули. Хто сьогодні створює ліки проти COVID-19 і коли вони нарешті з’являться

Коли йдеться про боротьбу з пандемією COVID-19, найчастіше мають на увазі вакцини. Точаться суперечки про те, які з них ефективніші та безпечніші, чи потрібна третя доза, а також про те, які з них можна (і чи варто) комбінувати. Та, зрештою, ці вакцини беззаперечно є, вони в цілому доступні, ефективні й безпечні. 

На їхньому тлі дещо «загубилися» ліки проти COVID-19 — про них говорять не так часто. Втім, нещодавно міністр охорони здоров’я Віктор Ляшко заявив, що США в якості гуманітарної допомоги надасть Україні комбінований експериментальний препарат для лікування коронавірусу. 

hromadske поспілкувалося про ці та інші препарати проти COVID-19, що перебувають на різних етапах розробки або перевірки, з Іваном Кондаровим — старшим науковим співробітником Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії ім. В. П. Кухаря НАН України та головою відділу медичної хімії компанії ЄНАМІН.

На пальцях однієї руки 

Створювати специфічні ліки проти вірусних захворювань набагато складніше, ніж розробляти антибіотики проти бактеріальних інфекцій: є багато різних антибіотиків, натомість препарати проти вірусних хвороб: гепатиту С, ВІЛ та грипу — можна полічити на пальцях. До того ж, скажімо, ліки від ВІЛ так і не можуть остаточно вилікувати людину, хоча стримують розвиток хвороби. Більше про це ми писали в одному з попередніх матеріалів.

Ситуація з розробкою ліків проти COVID-19 показує загальну тенденцію: певні успіхи є, проте поки без справжніх проривів. Зате «надутих» сенсацій і розчарувань на кшталт відомої історії з гідроксихлорохіном — хоч греблю гати.

Найбільший успіх

Напевно, найбільший успіх у боротьбі з коронавірусом (якщо йдеться про ліки, а не вакцини) — давно відомі кортикостероїдні препарати: наприклад, дексаметазон. Вони справді допомагають подолати наслідки коронавірусної інфекції, але, як правило, пацієнтам з важкою та критичною формою COVID-19. Фактично їхня дія спрямована не на сам вірус, а на пригнічення процесів, які викликає імунна система організму. Для легших випадків, а тим паче для профілактики такі препарати не годяться, тож ВООЗ їх не рекомендує для таких цілей.

Із специфічних препаратів передусім слід зауважити ремдесивір компанії Gilead Sciences, про який ми також розповідали раніше. Він став першим препаратом проти COVID-19, який схвалив американський регулятор FDA (Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів). Препарат застосовується в багатьох інших країнах.

Однак із ним не все так добре, як хотілося б. Ремдесивір полегшує перебіг хвороби, але не здатен на головне — зменшити смертність. Чому так — ще поговоримо далі.

Наша внутрішня зброя

Найперспективніші препарати, що їх наразі розробляють для лікування COVID-19, з погляду хімічної будови й механізму дії можна поділити на дві категорії: моноклональні антитіла і так звані малі молекули. Розглянемо моноклональні антитіла або МАБи (Monoclonal antibodies, скор. mAbs) – читачу їх легко ідентифікувати за назвою діючої речовини, яка має закінчення «маб», як, наприклад, бамланівімаб та етесевімаб (саме вони входять до складу згаданого препарату, який США пообіцяли надати Україні). Близько року тому ми детально розповідали про цей клас ліків: тодішній американський президент Дональд Трамп лікувався ними від коронавірусу.

Коротко нагадаємо, що антитіла — це складні білкові молекули, які утворюються в організмі для боротьби з бактеріями та вірусами. І з SARS-CoV-2 теж. Тобто наш організм уміє сам визначати, як побороти вірус, і робить це. Проте щоб виробити достатню кількість антитіл, потрібен час — близько двох тижнів. А вірус протягом цього періоду може довести організм до тяжкого стану або й убити його.

Ідея полягає в тому, щоб не чекати так довго й не ризикувати, а виготовити антитіла в лабораторії та ввести їх в організм хворого якомога швидше. Та для початку треба зрозуміти, які саме антитіла нам потрібні. Їх «знає» наш організм, але не знаємо ми, адже в крові кожної людини є багато різних антитіл, які борються кожне проти іншої інфекції. Зрозуміти яке проти якої – складно і нешвидко.

Після того, як знайдемо потрібне антитіло (або й кілька, які одночасно можуть боротися проти однієї інфекції), треба їх навчитися виробляти і перевірити, чи справді вони так добре працюють на практиці.

Сьогодні у цьому напрямку працюють ряд компаній, але Іван Кондратов звертає увагу на три, які можна умовно вважати лідерами цих перегонів.

Троє з антитілами 

Перша — американська компанія «Eli Lilly and Company». Саме вона розробила біомолекули бамланівімаб (у співпраці з канадською біотех-компанією «AbCellera Biologics») і етесевімаб (разом із китайською «Junshi Biosciences»).

У лютому цього року FDA надало дозвіл на екстрене використання (Emergency Use Authorization, або EUA) саме комбінації цих двох препаратів для лікування хворих легкого та середнього ступеня тяжкості. Дані досліджень показали: така комбінація помітно зменшує рівень госпіталізації і смертності. Раніше такий дозвіл вона дала окремо для препарату, що містить лише бамланівімаб, але потім, у квітні цього року FDA його відкликало. Крім того, у червні призупинили використання і комбінованого препарату бамланівімаб/етесевімаб. Основна причина — неефективність препарату проти бета- та гамма-варіантів коронавірусу. А проте виявилось, що препарат достатньо ефективний проти альфа- і дельта-варіанту, який все більше домінує. Тому наприкінці серпня FDA знову дозволила використовувати цей препарат у штатах, де ці штами поширювалися значною мірою.

До складу наступного препарату із цього ряду входить лише одне моноклональне антитіло — сотровімаб (Sotrovimab), який розробила GlaxoSmithKline (GSK) разом із Vir Biotechnology. Він також отримав дозвіл на екстрене використання від FDA і подібний до попереднього препарату за призначенням.

Але беззаперечним лідером серед компаній, що розробляють моноклональні антитіла проти SARS-CoV2, залишається Regeneron Pharmaceuticals. Ще торік у листопаді компанія отримала від FDA дозвіл на екстрене використання препарату, що має назву REGEN-COV, під час лікування хворих на коронавірусну інфекцію легкого та середнього ступенів тяжкості. За складом препарат є «коктейлем» з двох моноклональних антитіл касиривімабу та імдевімабу. Це саме той «коктейль», яким лікувався Дональд Трамп.

У квітні цього року компанія представила дані, що під час введення REGEN-COV особам, що контактували з хворими на COVID-19, ризик розвитку симптоматичної інфекції знижується на 81%. Отже, препарат фактично може використовуватись для профілактики захворювання тих, хто нещодавно контактував із носіями вірусу. Також влітку цього року Regeneron уклав угоду зі світовим фармацевтичним гігантом Roche щодо виробництва та продажу REGEN-COV за межами США.

Справжні ліки, але не для важких випадків

Ці три препарати досить схожі: всі вони не призначені для лікування людей, що вже потрапили до лікарні (у FDA так і зазначають), натомість допомагають тим, хто хворіє більш легко, уникнути її. FDA поки не схвалила жодного з них, проте препарати мають дозвіл на екстрене використання.

«Крім того, подібні препарати мають інші вади. Одна з них — потреба ін’єкцій. Тобто ви маєте їхати до лікарні, де зроблять укол, навіть у тому разі, якщо хвороба поки дозволяє лишатися вдома, — каже Іван Кондратов. — Але, на мою думку, дуже добре, що є таке лікування. Воно може стати в пригоді тим пацієнтам, які перебувають у групі ризику, але з якихось причин не отримали вакцину. Наприклад, людям з ослабленим імунітетом, або тим, що проходять хіміотерапію».

Малі молекули

Тепер перейдемо до препаратів, заснованих на так званих малих молекулах. Їхня активна речовина складається зі справді невеликих (якщо порівняти з антитілами білкової природи, про які ми вище говорили) молекул, які в певний спосіб блокують деякі процеси в життєвому циклі вірусів. Прикладом такого препарату є вже загаданий Ремдесивір — він впливає на РНК-залежну РНК-полімеразу.

«Молнупіравір» — ще один препарат, спрямований на ту ж мішень, що й «Ремдесивір». Як розповів Іван Кондратов, його розробили в Університеті Еморі ще до появи SARS-CoV-2 з метою лікування грипу. Пізніше права на нього придбала компанія «Ridgeback Biotherapeutics» і продовжила працювати над подальшим дослідженням разом із фармацевтичним гігантом «Merck & Co.».

«Результати клінічних досліджень цього препарату чимось нагадують результати по ремдесивіру, — каже Іван Кондратов. — Позитивний ефект є, але не такий великий, як хотілось би. Це може пояснюватися тим, що препарати найбільш ефективні на ранніх етапах захворювання, коли вірус не встиг розмножитися, а отже, у людини ще немає виражених симптомів. Пізніше ж, навіть якщо вдасться завадити розмноженню вірусу, стан людини не покращиться — його визначають вже інші механізми. Тому такі препарати можуть працювати навіть дуже добре, але це важко перевірити: складно організувати клінічне дослідження за участі тисяч людей на початкових стадіях хвороби».

Тішить те, що, на відміну від препарату на основі моноклональних антитіл та ремдесивіру, цей препарат можна приймати перорально — тобто у вигляді таблетки без потреби їхати до лікарні. Розробники наголошують, що ліки можна буде застосовувати для профілактики й вони можуть зупинити хворобу на самому початку. Клінічні дослідження (фаза 2/3) препарату розпочались торік ще восени, і вже цієї осені мають оприлюднити принаймні частину результатів цього випробування.

Pfizer, але не вакцина  

Компанія Pfizer, відома своєю РНК-вакциною проти COVID-19 (розробленою разом з німецькою компанією BioNTech), теж розробляє препарат для лікування цієї хвороби: також малу молекулу, але вона має іншу мішень — так звану головну протеазу (main protease, або Mpro). Це фермент, що бере участь в останніх етапах «життєвого циклу» вірусу, необхідних для формування нових віріонів, готових для атаки й зараження нових клітин. Раніше ми розповідали про іншу таку розробку, в якій беруть участь дослідники з різних країн — зокрема й України.

Науковці з Pfizer почали свою роботу над інгібітором Mpro на початку пандемії. Влітку 2020-го року отримали перші позитивні результати для речовини з кодовою назвою PF-07321332 — однієї із багатьох синтезованих і досліджених молекул. А вже восени минулого року хіміки Pfizer розробили метод одержання цієї речовини у кілограмових кількостях і розпочали активні доклінічні, а згодом і клінічні дослідження.

«Перша стадія клінічних випробувань цього препарату для лікування COVID-19 показала, що він безпечний. Але, як це зазвичай буває, одразу складно сказати щось про ефективність препарату. Тому чекатимемо результатів подальших досліджень», — каже Іван Кондратов.

У вересні цього року Pfizer розпочав фазу 2/3 клінічних досліджень (PF-07321332) у комбінації з відомим антивірусним препаратом рітонавіром (що використовується для антиретровірусної терапії ВІЛ). Саме така комбінація з погляду науковців Pfizer виглядає найперспективнішою для лікування коронавірусу.

Ставка на вакцини

Загалом видається, що успіхи фарміндустрії у створенні препаратів проти коронавірусної інфекції можна назвати відносно скромними. Іван Кондратов погоджується з цим. На його думку, це не лише через об’єктивні труднощі, а й тому, що думки учасників ринку збігаються: мовляв, вакцин, які вже є в нашому розпорядженні, буде достатньо, щоб впоратися з пандемією.

Однак зараз важко прогнозувати, як поводитиметься вірус, і хтозна, чи не доведеться шукати інших способів боротьби з ним. Завжди лишатиметься частка людей, які з тих чи інших причин не отримали вакцину й можуть захворіти. Тож препарати проти COVID-19 — безперечно, вартісна ідея.