Вакцини можуть не все. Коли з’являться доступні ліки від COVID-19 та хто їх розробляє

Хвороби без ліків

Хороших ліків проти COVID-19 людство досі не має. Упродовж року, відколи ми познайомилися з цією хворобою, на їхню роль було чимало кандидатів. Передусім це вже відомі препарати, які створювалися раніше для лікування інших хвороб. Але всі вони виявилися або неефективними, або, на додаток до цього, ще й небезпечними.

Ремдесивір, який свого часу компанія Gilead розробляла для лікування лихоманки Ебола, показав певну ефективність, але він не розв’язує головного завдання — не зменшує смертності від COVID-19. З іншого боку, виявилося, що давно відомий і доступний препарат дексаметазон справді зменшує смертність серед тяжкохворих, і це дуже добре. Але він ніяк не допомагає іншим категоріям хворих, зокрема, не здатен убезпечити легших хворих від ускладнень і найгіршого сценарію.

Тут слід сказати, що в людства сьогодні є не так багато препаратів для лікування й інших вірусних захворювань.

Чи не найбільших успіхів ми досягнули в лікуванні гепатиту С. Упродовж менше ніж десяти останніх років з’явилося кілька препаратів, які в різних комбінаціях дозволяють вилікувати майже всіх хворих.

Антиретровірусні препарати для терапії ВІЛ також дуже хороші, але вони не знищують вірус, а лише пригнічують його розмноження. Тому інфіковані люди мусять приймати їх протягом усього життя.

Можна ще згадати препарати для лікування грипу. Але проти переважної більшості решти вірусних захворювань специфічних ліків просто не існує — хоча, на щастя, проти багатьох є вакцини.

Чому вакцин від COVID-19 недостатньо

Наприкінці минулого року з’явилися й вакцини від COVID-19, які, за попередніми даними, показують дуже хороші результати. Це, звісно, справжній прорив у боротьбі з пандемією. Але самі собою вакцини, найімовірніше, не ліквідують хворобу і не поставлять крапку в історії COVID-19.

Почати треба з того, що наразі вони доступні далеко не для всіх. До того ж сьогодні ніхто не може сказати напевне, чи надовго вистачить викликаного ними імунітету й чи будуть вони ефективними проти нових штамів вірусу, які можуть з’явитися в майбутньому.

Зрештою, частина людей може відмовитися від щеплення (адже принаймні зараз воно є добровільним). Якщо такі люди хворітимуть — їх, звісно, потрібно лікувати незалежно від того, з яких міркувань вони вирішили не вакцинуватися.

Одним словом, було б дуже добре мати специфічний препарат для лікування COVID-19.

Мішень

На відміну від антибіотиків, де часто один препарат ефективний проти різних видів бактерій, вірусні препарати зазвичай діють прицільно — на один вид вірусів.

Наприклад, препарати для лікування гепатиту С аж ніяк не допоможуть вилікувати гепатит В чи гепатит А. Ба більше, для успішної терапії вірусного захворювання часто доводиться використовувати комбінацію кількох препаратів, що діють на різні мішені, тобто певні ділянки самого вірусу, чи блокують механізми, за допомогою яких конкретний вірус розмножується.

Коли йдеться про SARS-CoV-2, у нього є кілька потенційних мішеней, які цікавлять дослідників.

Наприклад, препарати на основі антитіл націлені на певні ділянки тих самих «шипів» на його поверхні, завдяки яким вірус нагадує корону. А ремдесивір націлений на РНК-полімеразу — це фермент вірусу, який виконує роботу зі збирання молекул РНК для нових вірусів. Якщо фермент заблокувати, вірус не зможе розмножуватися й організм людини невдовзі одужає.

А учасники проєкту Covid Moonshot обрали іншу мішень — так звану головну протеазу (main protease, або Mpro). Це фермент, що бере участь в останніх етапах «життєвого циклу» вірусу, необхідних для формування нових віріонів, готових для атаки й зараження нових клітин.

Задача про ключ і замок

Щоб заблокувати роботу цього ферменту, треба підібрати (а точніше розробити) молекулу, яка за своєю будовою пасуватиме до ферменту, як ключ до замка, і не дасть йому виконувати його роботу.

Завдання це надзвичайно складне, адже фермент — це велика білкова молекула дуже складної форми. Треба дізнатися цю форму (тобто детальну тривимірну будову), знайти перспективні «кишені» для майбутнього «ключа» й підібрати його. Зазвичай для цього треба перебрати сотні й тисячі «ключів», тобто синтезувати й тестувати сотні й тисячі молекул. Потім, звісно, слід перевірити, чи справді в реальному організмі «ключ», тобто ліки, блокують роботу ферменту так само добре, як вони це роблять «у пробірці». І чи не спричиняють вони в організмі людини якихось зайвих процесів, які можуть нашкодити більше, ніж сам вірус.

Розробка такого препарату зазвичай триває 10-15 років і коштує 1-2 мільярди доларів. Саме тому сучасні ліки бувають дуже дорогими, а розробники захищають свої авторські права, щоб ніхто інший не міг скласти їм конкуренцію принаймні впродовж певного часу після виходу препарату на ринок.

Усе не як у бізнесі

Проєкт Covid Moonshot працює зовсім по-іншому, ніж це звикли робити у фармбізнесі. Його учасники нічого не зароблять на своїй роботі, і вони сподіваються знайти доступні ліки проти COVID-19 значно швидше, ніж за 10 років.

На початку весни минулого року професор Френк фон Делфт з Оксфордського університету зумів визначити структуру протези Mpro. Це такий важливий науковий результат, який дослідники публікують у престижних наукових журналах із дотриманням усіх процедур, які зазвичай тривають протягом місяців. Але Френк фон Делфт вирішив одразу викласти свої результати у відкритий доступ. Завдяки цьому будь-який науковець може ознайомитися зі структурою ферменту й спробувати підібрати молекулу, або той самий «ключ», який заблокує його роботу.

На сьогодні науковці з усього світу запропонували для проєкту понад 15 тисяч різних сполук, що претендують на роль такого «ключа».

На етапі синтезу

Спочатку їх перспективність перевіряють за допомогою комп’ютерного моделювання, а потім, якщо вони цю перевірку проходять — уже в хімічній лабораторії. А це означає, що сполуки треба синтезувати.

Саме тут у проєкті з’являється українська компанія ЄНАМІН. Разом зі ще двома компаніями з Індії та Китаю вони синтезують для проєкту речовини, які потрібно перевірити. Усі разом на тепер вони синтезували понад півтори тисячі сполук. В українській компанії над цим завданням на різних етапах працювали від 4 до 20 співробітників.

«Як і решта учасників проєкту, ми на ньому нічого не заробляємо. Кошти, які отримуємо, витрачаються на реактиви, оплату праці хіміків та решту потреб, пов’язаних із синтезом речовин», — пояснює Іван Кондратов.

Проєкт отримує кошти через краудфандинг, від деяких благодійних організацій, а також як гранти. Сьогодні з необхідних півтора мільйона доларів вдалося зібрати 53 тисячі.

На пів шляху до клінічних досліджень

Синтезовані речовини після проведення певних тестів ЄНАМІН відправляє для подальшого дослідження в лабораторії в Нідерландах, Ізраїлі, США та Великої Британії.

Досі отримані речовини досліджуються in vitro, тобто за допомогою різних методів, які не потребують залучення лабораторних тварин. Найперспективніші сполуки також показали активність на заражених вірусом клітинах. Коли дослідники відберуть найбільш вдалих кандидатів на роль майбутніх ліків, настане черга преклінічних випробувань, тобто дослідів на тваринах. А після цього, якщо результати будуть успішними, розпочнуться клінічні випробування (тобто на людях).

«Гадаю, ми зараз десь на середині цього довгого шляху (до початку клінічних досліджень — ред.). Наразі є декілька перспективних сполук із доволі високою активністю зв’язування з протеазою Mpro, за даними первинних тестів. Можливо, вдасться знайти ще активніші сполуки. Але тепер найважливішими є преклінічні дослідження. Якщо вони покажуть ефективність речовин, це буде найбільш вагомим аргументом на користь того, що одержані сполуки можуть лікувати COVID-19, і «відкриє двері» для клінічних досліджень», — каже Іван Кондратов.

Якщо клінічні випробування покажуть, що ліки ефективні й безпечні, будь-яка компанія в кожній країні зможе скористатися всією потрібною інформацією та розпочати їхнє виробництво. Очевидно, що через конкуренцію між різними виробниками ціна на такі ліки буде максимально доступною.

Два боки експерименту

Covid Moonshot — дуже незвичний і, напевно, перший такий проєкт у своєму роді. Але є в нього і сильні, і слабкі сторони.

З одного боку, у ньому беруть участь науковці світового рівня, успішні комерційні компанії та перспективні стартапи. Умовно кажучи, зіркова команда, яка, до того ж, не має комерційного інтересу. Але, з іншого боку, саме останнє і є слабкою стороною проєкту.

Адже розробка ліків — це не лише наука, але й бізнес-процес. Щоб створити один препарат, необхідно забезпечити взаємодію різних дослідників — хіміків, спеціалістів із молекулярного моделювання та статистики, біохіміків, біофізиків, вірусологів, токсикологів, фармакологів та клінічних фахівців. Необхідно провести сотні й тисячі різноманітних експериментів, тестів та аналізів за обмежений час і кошти.

«Найуспішнішими стають ті історії створення ліків, де ці бізнес-процеси побудовані максимально ефективно. Це гарно працює у фармкомпаніях, але важко налагодити в межах наукової групи або консорціуму декількох наукових груп. Має бути єдиний центр ухвалення рішень, який визначає, у якому напрямку роботу треба зупинити просто зараз, а в якому варто продовжувати. У цьому проєкті довгий час такого жорсткого центру не було, що значно сповільнювало просування», — пояснює Іван Кондратов.

Але якщо Covid Moonshot завершиться успішно, він може відкрити шлях іншим подібним проєктам. І, можливо, у майбутньому принаймні частина ліків буде створюватися такими ж професіоналами та водночас мрійниками, які сьогодні шукають препарат проти COVID-19.