Антитела и малые молекулы. Кто сегодня создает лекарства от COVID-19 и когда они наконец появятся

Когда речь идет о борьбе с пандемией COVID-19, чаще всего имеют в виду вакцины. Идут споры о том, какие из них более эффективны и безопасны, нужна ли третья доза, а также о том, какие из них можно (и стоит) комбинировать. И, наконец, эти вакцины безусловно существуют, они в целом доступны, эффективны и безопасны. 

На их фоне несколько «потерялись» лекарства от COVID-19 — о них говорят не так часто. Впрочем, недавно министр здравоохранения Виктор Ляшко заявил, что США в качестве гуманитарной помощи предоставят Украине комбинированный экспериментальный препарат для лечения коронавируса. 

Об этих и других препаратах от COVID-19, находящихся на разных этапах разработки или проверки, hromadske поговорило с Иваном Кондратовым — старшим научным сотрудником Института биоорганической химии и нефтехимии им. В.П. Кухаря НАН Украины и главой отдела медицинской химии компании ЕНАМИН

На пальцах одной руки 

Создавать специфические лекарства от вирусных заболеваний гораздо сложнее, чем разрабатывать антибиотики против бактериальных инфекций: есть много разных антибиотиков, в то время как препараты против вирусных болезней: гепатита С, ВИЧ и гриппа — можно пересчитать по пальцам. К тому же, скажем, лекарства от ВИЧ все еще не могут окончательно вылечить человека, хотя сдерживают развитие болезни. Подробнее об этом мы писали в одном из предыдущих материалов.

Ситуация с разработкой лекарств против COVID-19 показывает общую тенденцию: определенные успехи есть, но пока без настоящих прорывов. Зато «надутых» сенсаций и разочарований вроде известной истории с гидроксихлорохином — пруд пруди.

Самый большой успех

Наверное, самый большой успех в борьбе с коронавирусом (если речь идет о лекарствах, а не о вакцинах) — давно известные кортикостероидные препараты, например, дексаметазон. Они действительно помогают преодолеть последствия коронавирусной инфекции, но, как правило, пациентам с тяжелой и критической формой COVID-19. Фактически их действие направлено не на сам вирус, а на подавление процессов, которые вызывает иммунная система организма. Для более легких случаев, а тем более для профилактики такие препараты не годятся, поэтому ВОЗ и не рекомендует их для таких целей.

Из специфических препаратов прежде всего следует отметить ремдесивир компании Gilead Sciences, о котором мы тоже рассказывали ранее. Он стал первым препаратом от COVID-19, который одобрил американский регулятор FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов). Препарат применяется во многих других странах.

Однако с ним не все так хорошо, как хотелось бы. Ремдесивир облегчает течение болезни, но не способен на главное — уменьшить смертность. Почему так — поговорим далее.

Наше внутреннее оружие

Самые перспективные препараты, которые сейчас разрабатывают для лечения COVID-19, с точки зрения химического строения и механизма действия можно разделить на две категории: моноклональные антитела и так называемые малые молекулы. Рассмотрим моноклональные антитела или МАБы (Monoclonal antibodies, сокр. MAbs) — читатель легко сможет идентифицировать их по названию действующего вещества, которая имеет окончание «маб», как, например, бамланивимаб и этесевимаб (именно они входят в состав упомянутого препарата, который США пообещали предоставить Украине). Около года назад мы подробно рассказывали об этом классе лекарств: тогдашний американский президент Дональд Трамп лечился ими от коронавируса.

Коротко напомним, что антитела — это сложные белковые молекулы, которые образуются в организме для борьбы с бактериями и вирусами. И с SARS-CoV-2 тоже. То есть наш организм умеет сам определять, как победить вирус, и делает это. Однако, чтобы выработать достаточное количество антител, нужно время — около двух недель. А вирус в течение этого периода может довести организм до тяжелого состояния или даже убить его.

Идея заключается в том, чтобы не ждать так долго и не рисковать, а изготовить антитела в лаборатории и ввести их в организм больного как можно скорее. Но для начала нужно понять, какие именно антитела нам нужны. Их «знает» наш организм, но не знаем мы, ведь в крови каждого человека есть много разных антител, которые борются каждое против своей инфекции. Понять какое против какой — сложно, да и процесс это медленный.

После того как мы найдем нужное антитело (или несколько, которые одновременно могут бороться против одной инфекции), надо их научиться производить и проверить, действительно ли они так хорошо работают на практике.

Сегодня в этом направлении работают ряд компаний, но Иван Кондратов обращает внимание на три, которые можно условно считать лидерами этих гонок.

Трое с антителами 

Первая — американская компания Eli Lilly and Company. Именно она разработала биомолекулы бамланивимаб (в сотрудничестве с канадской биотех-компанией AbCellera Biologics) и этесевимаб (вместе с китайской Junshi Biosciences).

В феврале этого года FDA выдало разрешение на экстренное использования (Emergency Use Authorization, или EUA) комбинации именно этих препаратов для лечения больных легкой и средней степени тяжести. Данные исследований показали: такая комбинация заметно уменьшает уровень госпитализации и смертности. Ранее такое разрешение она дала отдельно для препарата, содержащего только бамланивимаб, но затем, в апреле этого года, FDA его отозвало. Кроме того, в июне приостановили использование и комбинированного препарата бамланивимаб/этесевимаб. Основная причина — неэффективность препарата против бета и гамма-вариантов коронавируса. Тем не менее оказалось, что препарат достаточно эффективен против альфа- и дельта-варианта, который все больше доминирует. Поэтому в конце августа FDA вновь позволила использовать этот препарат в штатах, где эти штаммы распространялись в значительной степени.

В состав следующего препарата из этого ряда входит лишь одно моноклональное антитело — сотровимаб (Sotrovimab), который разработала GlaxoSmithKline (GSK) вместе с Vir Biotechnology. Он также получил разрешение на экстренное использования от FDA и сходен с предыдущим препаратом по назначению.

Но бесспорным лидером среди компаний, разрабатывающих моноклональные антитела против SARS-CoV-2, остается Regeneron Pharmaceuticals. Еще в ноябре прошлого года компания получила от FDA разрешение на экстренное использование препарата под названием REGEN-COV, при лечении больных коронавирусной инфекции легкой и средней степени тяжести. По составу препарат представляет собой «коктейль» из двух моноклональных антител касиривимаба и имдевимаба. Это именно тот «коктейль», которым лечился Дональд Трамп.

В апреле этого года компания представила данные, что при введении REGEN-COV лицам, которые контактировали с больными COVID-19, риск развития симптоматической инфекции снижается на 81%. Таким образом, препарат фактически может использоваться для профилактики заболевания у тех, кто недавно контактировал с носителями вируса. Также летом этого года Regeneron заключил соглашение с мировым фармацевтическим гигантом Roche о производстве и продаже REGEN-COV за пределами США.

Настоящие лекарства, но не для тяжелых случаев

Эти три препарата довольно похожи: все они не предназначены для лечения людей, которые уже попали в больницу (в FDA именно это и отмечают), зато помогают тем, кто болеет более легко, избежать госпитализации. FDA пока не одобрил ни один из них, однако препараты получили разрешение на экстренное использования.

«Кроме того, подобные препараты имеют и другие недостатки. Один из них — необходимость инъекций. То есть вам нужно поехать в больницу, где сделают укол, даже в том случае, если болезнь пока позволяет оставаться дома, — говорит Иван Кондратов. — Но, по моему мнению, очень хорошо, что есть такое лечение. Оно может пригодиться тем пациентам, которые находятся в группе риска, но по каким-то причинам не получили вакцину. Например, людям с ослабленным иммунитетом, или тем, кто проходит химиотерапию».

Малые молекулы

Теперь перейдем к препаратам, основанным на так называемых малых молекулах. Их активное вещество состоит из действительно небольших (если сравнить с антителами белковой природы, о которых мы рассказывали выше) молекул, определенным образом блокирующих некоторые процессы в жизненном цикле вирусов. Примером такого препарата является уже упомянутый ремдесивир — он влияет на РНК-зависимую РНК-полимеразу.

Молнупиравир — еще один препарат, направленный на ту же мишень, что и ремдесивир. Как рассказал Иван Кондратов, его разработали в Университете Эмори еще до появления SARS-CoV-2 для лечения гриппа. Позже права на него приобрела компания Ridgeback Biotherapeutics и продолжила работать над дальнейшими исследованиями вместе с фармацевтическим гигантом Merck & Co.

«Результаты клинических исследований этого препарата чем-то напоминают результаты по ремдесивиру, — говорит Иван Кондратов. — Положительный эффект есть, но не такой большой, как хотелось бы. Это может объясняться тем, что препараты наиболее эффективны на ранних этапах заболевания, когда вирус не успел размножиться, а значит, у человека еще нет выраженных симптомов. Позднее же, даже если удастся помешать размножению вируса, состояние человека не улучшится — его определяют уже другие механизмы. Поэтому такие препараты могут работать даже очень хорошо, но это трудно проверить: сложно организовать клиническое исследование с участием тысяч людей на начальных стадиях болезни».

Радует то, что, в отличие от препарата на основе моноклональных антител и ремдесивира, этот препарат можно принимать перорально — то есть в виде таблетки без необходимости ехать в больницу. Разработчики отмечают, что лекарства можно будет применять для профилактики, и они могут остановить болезнь в самом ее начале. Клинические исследования (фаза 2/3) препарата начались еще осенью прошлого года, а уже этой осенью должны обнародовать хотя бы часть результатов этого испытания.

Pfizer, но не вакцина  

Компания Pfizer, известная своей РНК-вакциной против COVID-19 (разработанной совместно с немецкой компанией BioNTech), тоже разрабатывает препарат для лечения этой болезни: также малую молекулу, но она имеет другую мишень — так называемую главную протеазу (main protease, или Mpro). Это фермент, участвующий в последних этапах «жизненного цикла» вируса, необходимых для формирования новых вирионов, готовых к атаке и заражению новых клеток. Ранее мы рассказывали о другой подобной разработке, в которой участвуют исследователи из разных стран — в том числе и Украины.

Ученые из Pfizer начали свою работу над ингибитором Mpro в начале пандемии. Летом 2020 года получили первые положительные результаты для вещества с кодовым названием PF-07321332 — одной из многих синтезированных и исследованных молекул. А уже осенью прошлого года химики Pfizer разработали метод получения этого вещества в килограммовых количествах и начали активные доклинические, а затем и клинические исследования.

«Первая стадия клинических испытаний этого препарата для лечения COVID-19 показала, что он безопасен. Но, как это обычно бывает, сразу сложно сказать что-то об эффективности препарата. Поэтому ждать результатов дальнейших исследований», — говорит Иван Кондратов.

В сентябре этого года Pfizer начал фазу 2/3 клинических исследований PF-07321332 в комбинации с известным антивирусным препаратом ритонавиром (используемым для антиретровирусной терапии ВИЧ). Именно такая комбинация с точки зрения ученых Pfizer выглядит перспективной для лечения коронавируса.

Ставка на вакцины

В общем кажется, что успехи фарминдустрии в создании препаратов против коронавирусной инфекции можно назвать относительно скромными. Иван Кондратов соглашается с этим. По его мнению, это не только из-за объективных трудностей, но и потому, что мнения участников рынка совпадают: мол, вакцин, которые уже есть в нашем распоряжении, будет достаточно, чтобы справиться с пандемией.

Однако сейчас трудно прогнозировать, как поведет себя вирус, и как знать, не придется ли искать другие способы борьбы с ним. Всегда будут оставаться люди, которые по тем или иным причинам не получили вакцину и могут заболеть. Поэтому препараты от COVID-19 — бесспорно, стоящая идея.